2023卵巢Brenner瘤的诊断临床管理和分子特征研究进展.docx

《2023卵巢Brenner瘤的诊断临床管理和分子特征研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023卵巢Brenner瘤的诊断临床管理和分子特征研究进展.docx（9页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023卵巢Brenner瘤的诊断、临床管理和分子特征研究进展Brenner瘤最早由FritzBrermer于1907年报道,是一种非常罕见的卵巢上皮，的中瘤，形态类似于尿道移行细胞肿瘤，占所有卵巢肿瘤的5%,占卵巢上皮肿瘤的10%。Brenner瘤可分为良性、交界性和恶性三种亚型,其中绝大多数为良性或交界性，这些肿瘤的病因尚不清楚，关于其组织发生有两种理论。良性Brenner瘤被认为与Wa1thard细胞息息有关，并具有一些尿路上皮分化，其特征是相对均匀的分层细胞群，卵圆形核，类似于尿路的尿路上皮，可见于输卵管浆膜、卵巢系膜和卵巢门。第二种理论提出，Brenner瘤起源于卵巢表面和下层间质，

2、通过移行/尿路上皮细胞化生。一般来说，基于形态学特征,良性和交界性Brenner瘤被认为是恶性Brenner瘤的前驱,在世界卫生组织第5次女性生殖道肿瘤分类中,恶性Brer1ner瘤（MBTS）现在被认为是高级别浆液性癌（HGSC）的一种变型，良性和交界性Brenr1er瘤具有良好的临床病程和预后,而局部晚期和转移性MBTs的复发率高,预后差。由于这种肿瘤罕见性，文献有限，但近年来在分子特征研究方面取得了重大进展来自美国南力口利福尼亚大学VaIentinaZanfagnixTiannanWang等近期发表Gyneco1ogyandObstetricsC1inica1Medicine的一篇文章A

3、dvancesindiagnosis,c1inica1managementandmo1ecu1archaracterizationofovarianBrennertumors,主要围绕卵巢Brenner瘤的临床、组织病理学和最新的分子特征的最新进展。我们对此文进行编译。一、良性Brenner瘤(1)临床表现和治疗良性Brenner瘤占全部卵巢上皮性肿瘤的比例不到5%,通常在50-60岁围绝经期女性中偶然发现，大多数患者无症状，部分患者可表现为单侧卵巢肿物或内分泌症状，实验室检查无特异性。如果肿块过大导致腹痛，可选择手术治疗。对于希望保留生育能力的患者，可以考虑保守疗法。一般表现为良性的临床过程

4、，没有局部复发。(2)病理评估肿瘤通常为单侧，边界清楚，坚实，牢固，小于2cm,切面为白色或淡黄色。特征是在纤维瘤间质中嵌有界限分明的过渡型上皮细胞巢，有些囊性改变。细胞学上的异型性或有丝分裂图象一般不存在。高达30%的病例，化生粘液上皮线囊窝。(3)分子生物学分析Tafe等人使用358基因靶向下一代测序面板,在3例良性Brenner瘤中鉴定出MYC扩增。MYC是一种原癌基因，其编码蛋白是参与多种代谢途径的转录因子。据报道，高达25%的上皮性卵巢癌存在MYC扩增,这种改变似乎与CDK4或CCND1的扩增同时发生。细胞周期蛋白D1和周期蛋白依赖性激酶是细胞周期调控中的关键检查点蛋白，它们的扩增可

5、导致细胞无抑制增殖。良性Brenner瘤中的MYC扩增与交界性Brenner瘤中的RAS突变相互排斥，提示通路激活的另一种机制。为了确定Brenr1er瘤与尿路上皮肿瘤是否存在潜在的分子相似性,Khani等人研究了尿路上皮癌的已知突变（涉及TERT启动子区域的C228T和C250T是否在一系列良性和恶性Brermer瘤中存在通过PCR和Sanger测序方法，15例良性Brenner瘤（0/15）和恶性Brenner瘤（0/4）均未检测到TERT启动子突变C228T和C250Tz提示Brenner瘤虽然与移行上皮在形态学和免疫表型上有相似之处，但两者可能具有不同的分子致病机制。二、交界性Bren

6、ner瘤（1）临床表现和治疗交界性Brenner瘤（BBTs）更是罕见，患者诊断时的中位年龄为60.4岁（范围为3084岁）,临床表现差异很大,包括腹痛、异常子宫出血，甚至是偶然发现。血清生物标志物如CA-125的作用尚不明确。常规治疗包括保守或根治性附件手术,并进行腹膜分期，包括腹膜细胞学检查、腹膜活检和网膜切除术。不建议辅助化疗，仅手术治疗预后通常很好。文献中很少有侵袭性复发的病例，通常归因于对侧卵巢复发，如果采取保守治疗,需要仔细随访。(2)病理评估大体观：BBTs通常表现为单侧附件肿块，表面光滑，单房或多房，囊性和实性混合区。特征是上皮粘液或鳞状化生，小乳头状突起的存在，复杂的腺形成，

7、核异型性和有丝分裂活性增加，间质侵犯，微侵犯或腹膜植入也未见报道，背景上有良性Brenner瘤的特征。(3)分子生物学分析编码p16(CDKN2A)基因的改变已在BBTs中被描述。Kuhn等使用荧光原位杂交(F1SH)研究了CDKN2A的存在，并报告了所有7例非典型增生性/交界性Brenner瘤中上皮成分的纯合子缺失，而在其队列中相应的良性Brenner瘤中没有这种缺失。他们认为,CDKN2A表达的缺失可能与良性Brenner瘤向交界性Brenner瘤的进展有关而免疫组化中p16表达的缺失可能有助于区分良性Brenner瘤与BBTso与此同时，A1i等报道了p16免疫组化在3个良性Brenne

8、r瘤中表达，在3个BBTs和1个MBTs中缺失。在Kuhn等的同一研究中,也报道了3例BBTss中RAS通路畸变(1例KRAS和2例PIK3CA体细胞突变此外，Tafe等人还在两个BBTs中检测到RAS和PIK3CA突变，但未发现良性Brenner瘤的改变。这些发现提示，仅在BBTs中发现的RAS基因的改变可能在增殖表型中发挥作用。三、恶性Brenner瘤（1）临床表现和治疗恶性勃勒纳瘤（MBTs）极其罕见，仅占所有勃勒纳瘤的5%。MBTs的临床表现与其他卵巢癌相似，通常56岁发现，最常见的症状包括腹痛和腹胀，但一些患者可出现绝经后出血、月经不调或根本没有症状。肿瘤标志物如CA-125的使用具

9、有不明确的价值，病例系列报告了30%54%的患者异常值，而监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库研究报告了70%的患者异常值。MBTs在超声上没有特定的放射学特征，但在t2加权图像上存在非常低和高强度固体成分的混合物恶性勃勒纳瘤（MBTs）极其罕见，仅占所有Brenner瘤的5%。MBTs患者的常规治疗是手术切除，试图实现完全肿瘤细胞减灭。由于5%的女性会转移到淋巴结，淋巴结切除术作为初始减细胞手术一部分的作用还具有争议。此外，在比较接受淋巴结切除术的妇女与未接受淋巴结切除术的妇女时，没有生存优势。此外，即使影像学显示可能有转移，发生淋巴结病变的可能性也很低。在一项研究中，10名术前影像学

10、提示淋巴结病变的MBTs患者中有6名在手术标本的病理检查中未能证明转移的证据。尽管有这些发现，但通常建议在术前成像或术中评估腹膜后时切除可疑淋巴结。IC-IV期疾病患者推荐卡船/紫杉醇辅助化疗。关于辅助化疗对IA-IB期疾病患者的作用的数据有限。在一项研究中，对3名患者进行了术后观察,两名IA期和IB期疾病的女性没有复发，而一名IB期疾病的女性在12个月后复发。在另一项研究中，4名IA期疾病的女性在手术后观察到，在中位75个月的随访中没有复发。第5例IA期患者术后接受化疗，8个月无复发。在另一份报告中，4名IA期或IB期妇女，其中2人接受辅助化疗,在60个月时无疾病，1人观察，在126个月时无

11、疾病，1人失去随访。基于这些数据,对于IA期MBTs（所有级别）和IB期、1级或2级疾病的女性，建议进行观察。卡粕/紫杉醇是IB期3级患者的首选治疗方案。I期疾病的总体预后良好（5年疾病特异性生存率DSS:95%）而II-IV期疾病的5年DSS为51%。中位复发时间为11个月。最常见的复发部位是腹膜腔和肺,另外硬脑膜、皮肤和骨骼也有复发的报道。复发的治疗通常类似于其他上皮性卵巢癌的复发治疗，使用类似的的敏感和粕耐药药物。化疗后复发不太可能治愈。二次肿瘤细胞减灭术和放疗的作用尚不清楚，应个体化考虑。（2）病理评估MBTS通常为单侧，中位大小为10cmz可完全实性或囊性伴壁结节。它们是由一种明显的

12、恶性成分与一种良性或边缘对应的关联组成的。它们是由侵袭卵巢间质的移行型上皮肿瘤细胞巢组成。肿瘤细胞具有明显的细胞异型性，有丝分裂活跃，常见坏死区。组织学上类似于实性、假子宫内膜样癌和移行细胞癌（SETX卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌，应进行仔细的病理检查以区分这两种实体，因为移行细胞癌是高级别肿瘤，表现得更具有侵袭性。MBTs的诊断需要存在良性和恶性上皮成分的间质侵犯。（3）分子生物学分析最近的研究表明，MBTs和移行细胞性卵巢癌在分子上存在差异。4例MBTs中有3例发现MDM2基因位点扩增,而在3例移行细胞性卵巢癌中未发现MDM2基因位点扩增。MDM2在p53调控中起核心作用。它结合蛋白质，随后

13、引起核降解，因此作为肿瘤抑制因子。肿瘤（尤其是肉瘤）过表达MDM2会损害p53的功能。一例MBTS报告了相同的遗传结果（MDM2扩增）,并首次通过免疫组化（IHC）报告了MDM2过表达。在Shetty等人的研究中，4例MBTs中有3例通过免疫组化显示MDM2表达增加（25%的细胞入第4个病例显示大约20%的细胞具有强的MDM2核表达，并被解释为不明确意义。3例MDM2-ihc阳性MBTs中有2例和1例不明确MBTs中存在交界性Brenner瘤，但MDM2未染色。IHC检测MDM2阳性的3例MBTs经FISH检测均有MDM2扩增（MDM2/CEP12比值：20.0/2.63=7.6;20.0/1

14、.50=13.3;19.20/1.85=10.41MDM2表达不明确者未被扩增（MDM2/CEP12比值：2.13/2.20=0.97队列中的良性和交界性Brenner瘤均未通过IHC或FISH检测显示MDM2扩增。有趣的是，本研究中所有高级别浆液性癌的免疫组化均未显示MDM2阳性，这支持了MDM2扩增可能是Brenner瘤发病机制所特有的假说，并可用于建立诊断。1in等对11例MBTs的基因组谱进行了进一步的描述。MBTs中最常改变的基因是CDKN2A/B,55%(6/11)的病例通过纯合缺失失活，其次是45.5%(5/11)的FGFR3改变激活。另外T列FGFR3野生型病例(9%,1/11

15、)存在激活FGFR1突变,NM_023110:c.448+1GA_p.sp1icesite448+1GAo这项研究表明,导致FGFR通路激活的整体基因组改变发生在55%6/11)的恶性Brenner瘤病例中，5例MBTs中有3例(60%)PIK3CA突变激活(E545K或C420R)与FGFR3突变同时发生，而FGFR3野生型病例中有5例83%羟常通过扩增或失活TP53突变:R213*R1IoFiR273H)表现出MDM2的改变。复合生物标志物分析显示，MBTs是微卫星稳定的(11/11)1并表现出较低的肿瘤突变负担(10/11),这是免疫治疗的两个公认的生物标志物。通过全基因组杂合度评分损失

16、评估,MBTs没有表现出同源重组缺陷HRD)的证据。由此得出结论,FGFR3S249C可能对MBTs具有特异性抗FGFR抑制剂如厄达替尼和培米替尼可能在难治性FGFR3突变的MBTs中有用。卵巢Brenner瘤是一种罕见的肿瘤，总体预后良好。然而,在MBTs和复发的情况下，这些情况可能会给病理学家和临床医生带来挑战，这最终导致了对这些肿瘤特征越来越多的兴趣，特别是在分子水平上。由于这些肿瘤的罕见性，虽然数据支持从良性到非典型增生再到恶性的逐步进展，但其发病机制尚未达成共识。良性Brenner瘤中CDKN2A（p16编码基因）的保留,BBTs中CDKN2A的缺失支持良性向边缘性肿瘤的逐步过渡。此外，PIK3CA激活突变似乎发生在良性Brenner瘤向BBTS进展的早期。此外，EGFR通路激活和RaS-MAPK通路下游共激活已被证明可导致从良性Brenner发展为BBTs和MBTseMBTs的基因组特征表明