2023西维来司他钠在儿童重症医学科应用专家共识.docx

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1、2023西维来司他钠在儿童重症医学科应用专家共识摘要维来司他钠是一种特异性的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，是治疗急恺市损伤(A1I)及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的新药，但在儿童危重症的应用尚无具体推荐。为推进西维来司他钠在儿童危重症中的合理应用，中国医师协会儿童重症医师分会组织儿童重症领域专家对国内外相关文献进行分析、总结及讨论，制定该共识，为儿科危重症患儿使用西维来司他钠提供参考。关键词西维来司他钠；危重症；共识；儿童西维来司他钠(Sive1estatsodium,SE)是选择性中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophi1e1astase,NE)抑制剂，是治疗伴有全身炎症反应综合征(syst

2、emicinf1ammatoryresponsesyndromezSIRS)的急性市损伤(acute1unginjury,A1I)或急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)的药物11该药是新型冠状病毒肺炎疫情流行期间，中国批准用于治疗ARDS的靶向性新药21自上市以来，SE在成人ARDS患者的治疗中取得了较好效果3-502023年发布了成人版西维来司他钠临床应用专家共识6,对成人危重症患者应用提出了建议。由于儿童人群的特殊性，该药在儿童重症监护病房(pediatricintensivecareunit,PICU）的应用仍缺乏循证，仅有少量

3、临床经验。为此，中国医师协会儿童重症医师分会借鉴成人及儿童危重症的研究结果，对SE在儿童重症医学科的应用提出建议，以供参考。1 SE的药理学特点1.1 SE分子结构SE的英文通用名为sive1estatsodiumhydrate（ONO-5046）,化学名称：2-4-（2,2-二甲基丙酰基）氧基苯基磺酰基氨基苯甲酰基氨基乙酸钠四水合物，分子式：C20H21N2NaO7S4H2O,相对分子量为528.51,化学结构式如图1所1.2 SE药理学作用及其机制NE是一种分子量为2934kDa的丝氨酸蛋白酶，存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中，其主要的生理功能是降解细胞内被吞噬的外来有机分子7-8o在炎症细胞

4、激活和细胞裂解时，NE迅速释放到细胞外，可降解弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质蛋白，以及凝血因子、补体、免疫球蛋白等可溶性血浆蛋白。一旦不受调控，NE成为体内最具破坏性的酶之一，扰乱肺屏障功能，并诱导促炎细胞因子的释放，导致A1I的发生9-10ONE也是一种潜在的黏液促分泌剂，促进黏液腺细胞和杯状细胞合成黏液蛋白和分泌黏液111此外，NE还具有前炎症因子效应，可诱导上皮细胞释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granu1ocyte-macrophageco1onystimu1a-tingfactor,GM-CSF1白细胞介素（I1）-6、I1-8,进一步激活单核或巨噬细胞、淋巴细胞、

5、中性粒细胞等活性细胞,形成相互作用的、复杂的细胞因子网络，产生细胞因子级联效应，放大炎症反应12oSE是一种具有高度特异性和系统活性的低分子量NE抑制剂，作用于细胞间隙，选择性抑制中性粒细胞释放的NE,降低肺血管通透性，抑制上皮细胞黏液的分泌和I1-1瓜I1-6、肿瘤坏死因子(TNF)-。等前炎症细胞因子的产生，从而防止肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血的发生，改善由中性粒细胞诱导的A1I或ARDS1013SE的药物代谢动力学SE结构中具有1个酯键，在肝匀浆和体外红细胞悬液中易被水解为无活性代谢物N-2-(4-羟基苯基)磺酰氨基苯甲酰蜀基乙酚N-2-(4-hydroxypheny1)su1fon

6、y1aminobenzoy1amino-aceticacidzEI-601)13oSE在血浆和全血等生物介质中稳定性较高130大鼠口服SE的生物利用度极低，主要归因于显著的肠道首关代谢，包括肠液中的代谢14因此，临床上通常静脉给药。SE主要通过肝脏中的竣酸酯酶水解代谢，细胞色素P-450代谢酶未参与该药的代谢。无活性代谢产物EI-601与葡糖醛酸及硫酸结合后经肾脏通过尿液排泄。健康成年男性以0.5mg(kgh)静脉给药2h后，24h尿排泄率为81.0%,48h尿排泄率为84.5%o1.4SE的使用说明及不良反应1.4.1 SE剂量SE属浓度依赖性药物,根据患儿体重计算24h给药剂量(4.8mg

7、/kg)加入250500m1生理盐水稀释，现配现用，24h持续静脉给药相当于0.2mg(kgh),最长给药疗程为14d15-1701.4.2 不良反应SE最常见的不良反应是肝功能异常，包括胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血清Y-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高等18;少数患儿出现呼吸困难、尿胆原阳性、乳酸脱氢酶升高、嗜酸性粒细胞升高、血小板异常、贫血、出血倾向、尿素升高、肌酊升高、多尿、尿蛋白升高、高钾血症、总蛋白减少、注射部位静脉炎及皮疹等情况15,19,可给予对症治疗，必要时可考虑停止用药。1.4.3 药物相互作用头抱口比胺钠(12g/d)治疗对SE及代谢产物EI-601稳态血

8、药浓度无影响，SE与类固醇激素、抗凝血药、抗血小板药合用，未发生药物相互作用。1.4.4 药物应用注意事项注意事项包括：(1)建议对中重度ARDS发病后2472h内开始给予SE治疗；(2)根据患儿症状改善程度决定用药时间。如果5d后的改善不明显,可以考虑停药X3)SE不能代替ARDS的常规治疗措施，例如：肺保护性通气策略、俯卧位、个体化容量管理和抗菌药物等；(4)与氨基酸配伍可引起SE分解。使用含钙输液时,SE浓度应1g/1(当浓度2g/1时，会发生沉淀X输液稀释后pH6.0时也会发生沉淀。2SE在儿童危重症中的临床应用建议2.1 ARDS建议中重症ARDS患儿早期使用SE,合并SIRS的轻度

9、ARDS也可在诊断后24h内使用。有研究表明NE是参与A1I发病的关键因素15,多项实验表明SE可以减轻A1I20-22,亦有研究表明SE可抑制NE活性，降低患者血浆中NE的表达，是治疗ARDS的有效药物23o一项In期临床研究发现24zSE可降低由感染相关SIRS合并A11患者病死率，缩短重症监护病房（intensivecareunit,ICU）住院时间和机械通气时间。多项研究均发现接受SE治疗的ARDS患者，动脉氧分压/吸入氧浓度（arteria1partia1pressureofoxygen/fractionofinspiredoxygen,PaO2FiO2）比值明显高于对照组,而且90

10、d死亡风险明显降低17,23-240最近，一项儿童回顾性队列研究也有类似发现，使用SE组的ARDS患儿入院后48h和72hPaO2FiO2比值明显提高，入院后24h、48h和72h平台压明显低于对照组，且累积生存率高于对照组，支持SE在儿童ARDS的治疗中是安全有效的25o本条建议，共38名专家投票，其中36票（94.7%）赞成，2票（5.3%）不赞成，0票弃权。2.2 重症肺炎合并SIRS建议重症肺炎合并S1RS的患儿早期使用SE。多项基础研究表明SE可减轻重症肺炎小鼠模型的肺组织损伤26-28,为重症肺炎患者的治疗提供了一定的实验基础。Shime等29研究表明SE可改善吸入性肺炎患者的Pa

11、O2FiO2x缩短机械通气时间。日本的一项回顾性研究提示早期使用SE组的重症肺炎患者其PaO2FiO2体温、心率及呼吸频率均有改善，肯定了SE对重症肺炎治疗的有效性300本条建议，共38名专家投票，其中37票（97.4%）赞成，1票（2.6%）不赞成，0票弃权。2.3 体外循环（cardiopu1monarybypass,CPB）相关性0市损伤建议对实施CPB的患儿在麻醉诱导开始时给予SEoCPB术后并发的A1I1是CPB的主要并发症，也是患儿术后死亡的主要原因之一31-32o一项前瞻性随机对照研究发现，与对照组相比，SE组患儿CPB术后24h和48h肺泡-动脉氧分压差明显降低，支持在CPB术

12、中应用SE可防止新生儿或婴儿心脏手术相关A1I的发生331另一项研究纳入20例室间隔缺损修补术患儿，试验组从麻醉诱导开始时连续24h滴注SE0.2mg（kgh）,对照组从CPB开始时连续24h滴注SE0.2mg（kgh）,结果表明试验组混合静脉血氧饱和度、PaO2FiO2比值高于对照组，血乳酸增加水平低于对照组，说明CPB启动前给予SE比CPB启动时给予SE更能减少CPB引起的炎症反应，减少CPB相关A1I34-35a本条建议，共38名专家投票，其中33票（86.8%）赞成，2票（5.3%）不赞成，3票（7.9%）弃权。2.4 脓毒症（sepsis）建议脓毒症患儿在标准治疗的基础上早期给予SE

13、o脓毒症是机体对感染反应失衡导致的危及生命的器官功能障碍，强调炎症反应失调破坏了机体内环境的稳定，可导致多器官功能障碍综合征（mu1tip1eorgandysfunctionsyndrome,MODS）和死亡34-350尽管2016年成人版脓毒症指南已不再使用全身的炎症反应来定义脓毒症36,但因为儿童群体的特殊性，2023年拯救脓毒症国际运动指南对儿童脓毒症的定义仍保留了SIRS370一项针对胃肠道术后脓毒症的研究结果显示，经SE治疗后的患者炎性介质下降速率高于照组，氧合指数较治疗前明显改善，提示SE可抑制中性粒细胞介导的炎性反应，降低相关性炎性损伤380脓毒症合并ARDS和弥散性血管内凝血(

14、disseminatedintravascu1arcoagu1ation,DIC)患者的研究分析显示，SE治疗5d可以改善患者氧合指数、序贯器官衰竭评分(sequentia1organfai1ureassessment,SOFA)及DIC评分，降低炎性指标的表达及器官功能障碍的发生率和严重程度，缩短ICU住院时间，提高住院患者生存率39o有研究显示脓毒症D1C患者的血浆中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophi1extrace11u1artraps,NETs)超量表达,而NE抑制剂可以作为脓毒症血管炎症介质损伤的治疗性药物40O同时，国内外多项研究表明，SE可显著改善脓毒症机械通气时间,一定程度

15、上降低病死率41-44o本条建议，共38名专家投票，其中31票(81.6%)赞成，3票(7.9%)不赞成，4票(10.5%)弃权。2.5 伴有S1RS的肝损伤建议在伴有SIRS的肝损伤发生早期，及早给予SE0感染和炎症是导致肝脏损伤的重要原因，文献报道SE可抑制核转录因子(nuc1eartranscriptionfactorkappaBfNF-B)的激活45x减轻脂质过氧化46以及抑制肝细胞凋亡47寄乍用，从而减轻炎症性肝损害，降低炎症反应引起的肝细胞损伤。另外，在移植引发的缺血再灌注损伤的研究中发现,SE可以通过抑制中性粒细胞的黏附、迁移48和活化、减少高迁移率族蛋白1(highmobi1i

16、tygroupbox-1protein,HMGB1)的释放49、抑制TNF-C(和一氧化氮(nitricoxide,NO)的产生50等作用，降低缺血再灌注性肝损伤的发生率及严重程度，提高肝脏细胞水平对缺氧的耐受性。一项随机对照临床研究发现治疗组与对照组相比，NE抑制剂可以减少HMGB1的释放，降低I1-6,抑制肝脏缺血再灌注损伤后的炎症反应491也有研究发现NE抑制剂可以减轻中毒性肝损伤且不影响肝脏的自我修复功能51,同时可以通过抑制中性粒细胞功能，减少纤维蛋白沉积,减轻门静脉高压52o本条建议，共38名专家投票，其中32票（84.2%）赞成，2票（5.3%）不赞成，4票（10.5%）弃权。2.6 急性肾损伤（acu