临床皮肤毒性胃肠道毒性肺毒性内分泌毒性肌肉骨骼毒性肾脏毒性神经系统毒性全身毒性等免疫相关毒性的识别评估和管理建议.docx

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1、临床皮肤毒性、胃肠道毒性、肺毒性、内分泌毒性、肌肉骨骼毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、全身毒性等免疫相关毒性的识别、评估和管理建议皮肤毒性皮肤毒性，包括皮疹、瘙痒和白瘢风，是ICPi治疗中最常见的irAESo重要的是要意识到这些潜在的不良事件。ICPi治疗产生的促炎微环境和T细胞活性促进皮肤irAEs的发生。这些irae更常与CT1A-4抑制剂单独或与抗pd-1药物联合观察到。皮肤irAEs可能发生于不同肿瘤类型的个体，但最常报告的是黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSC1C)的个体。皮肤毒性通常是最早观察到的irAEs之一，通常在开始伊匹单抗或抗Pd-I治疗后几周内出现。然而，即使在治疗完成后，发作也

2、可以推迟。在接受单药治疗的少数患者中观察到3级或更高级别的严重皮肤毒性。尽管可能出现低级表现，但与免疫相关的皮肤毒性可引起显著的症状负担并影响生活质量。炎性表现，包括海绵状、肉芽肿性、银屑病样、狼疮样苔薛样和脂膜炎，是大多数病例。瘙痒是一种常见的相关症状。白瘢风，即界限分明的脱色斑和斑块，主要发生在黑色素瘤患者。免疫相关的秃发(斑秃)也被观察到。皮肤irAEs的早期识别和监测是至关重要的。为及时发现和处理这些不良事件，需要有提供者和患者共同参与的一致和纵向方法。一旦确定，皮肤毒性应根据指导方针进行管理，包括采用跨专业方法和皮肤科医生的早期参与，以提供循证的专业护理。分级可能需要停止治疗以支持早

3、期干预，旨在安全及时地恢复治疗。皮肤irAEs可以作为临床效益的替代标记，强调正确识别的重要性，以避免不必要的中止ICPi治疗。某些表现，如大疱性皮肤病、SteVenS-JohnSOn综合征、嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状，可能需要暂时或永久停止治疗。4级毒性可能需要住院进行适当处理，包括感染风险、症状控制、伤口护理和营养支持。皮肤irae可以在不永久停止治疗的情况下进行治疗，但这些不良事件可能导致治疗不合规、停止治疗或剂量调整。早期识别和适当的处理对于提高治疗依从性、持续性和治疗效果至关重要。胃肠道毒性ICPi使用中报告的胃肠道毒性包括结肠炎、肝炎、胃炎和肠炎。胃肠道毒性的中位发病时间

4、为6周，范围广泛。ICPi引起的结肠炎的表现症状可能包括腹痛、恶心、腹泻、便血和黏液，以及发热。ICPi引起的肝炎的表现症状可能包括黄疸、恶心或呕吐、食欲减退、右侧腹部疼痛、尿液变暗(茶色)、易出血或淤血。免疫相关胃肠道毒性的最常见临床表现从非常频繁和/或腹泻到结肠炎症状不等。非留体类抗炎药(NSAID)的使用与ICPi引起的肠炎增加有关，因此在这种情况下应谨慎使用NSAIDoICPi引起的结肠炎与炎性肠病之间存在很多相似之处。结肠扫描结果可能包括肠系膜血管充血、肠壁增厚和充满液体的结肠扩张。报道中称结肠炎的分布更常涉及降结肠。ICPi结肠炎的病理学表现显示出比典型炎性肠病更严重的炎症变化。病

5、理组织学图像通常显示淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞在髓层内明显混合的炎症细胞浸润，并显示慢性炎症损害的特征（包括隐窝结构扭曲和泛酰细胞转化）。胃肠道毒性的早期识别和管理:医护人员应警惕识别与ICPi治疗相关的胃肠道毒性的症状和体征，如结肠炎、肝炎、胃炎和小肠结肠炎。及时识别有助于及时干预，并有助于预防并发症。分级治疗方法:胃肠道毒性的严重程度应使用既定的分级标准进行评估。轻度腹泻（1级），建议单独保守治疗。但2级以上腹泻伴明显结肠炎症状时，应首选1-2mg/kg的皮质激素治疗。内镜评估和粪便钙卫蛋白:在中度至重度结肠炎或难治性症状的情况下，内镜评估可以提供结肠炎严重程度的客观指标。

6、粪便钙卫蛋白在炎症性肠病中升高，可以考虑作为内镜评估粘膜损伤和愈合的辅助手段。在胃肠道恶性肿瘤中也可观察到粪便钙卫蛋白升高。替肝毒性的监测和管理:部分接受ICPi治疗的患者可能发生以肝脏炎症为特征的肝毒性。对于持续性或难治性肝炎，当其他诊断评估结果不明确时，可考虑肝活检。对于糖皮质激素难治性病例，吗替麦考酚酯已显示出一定的成功。症状性胰腺炎的处理:胰腺炎合并ICPi治疗是罕见的，但已有报道。无症状患者不建议常规监测淀粉酶或脂肪酶，但如果出现提示症状或可疑发现，应启动胰腺炎的标准检查。在排除其他原因后，有症状的疾病可考虑使用皮质类固醇。ICPi恢复时间:随访内镜黏膜愈合的证据或粪便钙卫蛋白水平W

7、116Ug/g可以作为指导ICPi恢复时间的潜在参数，以最大限度降低结肠炎复发的风险。同样，肝炎和胰腺炎等毒性也有复发风险，需要仔细监测和适当的管理策略。肺毒性肺炎被定义为肺实质的炎症，可以通过计算机断层成像来识别。无明确提示肺炎的特异性症状、病理学或影像学特征，但与免疫治疗诱发的肺炎相关的常见症状包括咳嗽、呼吸急促、氧需求增加、胸痛和发热。在发生免疫相关毒性的非小细胞肺癌(NSC1C)或黑色素瘤患者中，约2%可能发展为慢性肺炎，这种情况即使在停止ICPi治疗后仍持续，并且可能在3个月以上使用皮质类固醇后无法缓解主要位于肺下叶的磨玻璃影或斑片状结节性浸润是肺炎患者胸部影像学的常见表现。这些异常

8、通常是局灶性的，不同于与靶向药物相关的弥漫性肺炎。经支气管活检在诊断肺炎中的作用有争议，但通常不需要。然而,活检可能有助于排除其他潜在原因，并有助于鉴别慢性ICPi肺炎，后者可能类似于机化性肺炎。CT1A-4和PD-VPD-11靶向治疗均可导致结节样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节影、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。这些反应可表现为不同的临床表现，并可能在影像学和检查中模拟疾病进展。活检有助于确诊。内分泌毒性免疫相关内分泌不良事件(AE)可影响多种腺体或器官，包括甲状腺、肾上腺、垂体和胰腺(糖尿病)。免疫治疗诱发的内分泌疾病的相关症状可能因受累腺体的不同而有所不同，可能包括头痛、视力变化、寒冷不耐受、皮

9、肤干燥、便秘、体重变化、疲劳、心悸、热不耐受、频繁排便、恶心、呕吐、腹痛、头晕、直立、晕厥和视力模糊。内分泌毒性发生的中位时间为14.5周，但范围为1.5130周。不同检查点抑制剂疗法和联合疗法针对特定器官的靶向率不同。例如，伊匹木单抗通常与垂体炎相关，而原发性卵巢功能衰竭尚未见报道。临床评估原发性激素和相应的垂体激素是必要的，以定位疾病和确定激素问题的类型。通常需要清晨血清激素值。垂体激素常用于筛查功能障碍，但需要测定主要激素来确认诊断。区分原发性激素问题和继发性（垂体）问题对于适当的治疗至关重要。例如，在垂体多种激素缺失的情况下，应在甲状腺激素替代之前使用氢化可的松，以防止肾上腺危象。原发

10、性肾上腺皮质功能不全除了用氢化可的松外还要用氟氢可的松，继发性一般则不需要使用氟氢可的松。急性疾病和药物（包括用于治疗其他免疫相关不良事件的皮质类固醇）的影响使内分泌功能障碍的诊断变得复杂。糖皮质激素治疗期间激素水平和功能的监测可能具有挑战性，对于困难病例建议内分泌专科会诊。激素替代疗法是与检查点抑制剂相关的内分泌功能障碍的主要治疗方法。大剂量皮质类固醇可能无法改善垂体激素的恢复，在适当激素替代的情况下，继续接受检查点抑制剂治疗通常是可行的。检查点抑制剂相关糖尿病是一个罕见但重要的考虑因素。其表现与1型糖尿病相似，需要与因胰岛素抵抗导致的血糖控制恶化和2型糖尿病迅速鉴别。无2型糖尿病危险因素的

11、高血糖患者应警惕CIADMo评估应包括筛查糖尿病酮症酸中毒（DKA）,以及测定抗体、胰岛素和C肽水平。当怀疑QADM时，应及时启动胰岛素治疗高血糖,并建议内分泌科会诊。肌肉骨骼毒性与免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗相关的免疫相关肌肉骨骼不良事件(AE)包括炎症性关节炎(IA)、肌炎和多肌痛样综合征。至这些事件发生的中位时间为38周，但可能在1-127周之间有很大差异。免疫疗法诱导的IA的表现症状可能包括关节疼痛、关节肿胀和炎症症状，持续30分钟至1小时以上。使用NSAIDs或皮质类固醇(而非阿片类药物或其他止痛药物)改善症状可能提示IAo免疫治疗诱发的肌炎可表现为肌肉疼痛和无力。肌炎患者还可能

12、发展为重症肌无力样综合征和/或心肌炎，如果累及呼吸肌或心肌，危及生命。与ICPi治疗相关的多肌痛样综合征表现为上、下肢近端疼痛和僵硬。ICPi继发免疫相关性关节炎的临床表现多样，可累及大关节和/或小关节。部分患者可表现为大关节的寡关节炎，也可表现为类似类风湿性关节炎的对称性多关节炎。炎症标志物在ICPi诱导的关节炎患者中通常显著升高，并有助于将这些事件与其他风湿病综合征鉴别。单独使用NSAID可能不足以控制症状，治疗可能需要使用皮质类固醇和缓解疾病的抗风湿药(DMARDs)。关节局部受累可考虑关节内皮质类固醇注射。接受ICPis的患者可出现严重的上、下肢近端肌痛，类似风湿性多肌痛。虽然他们通常

13、没有明确的滑膜炎，但偶尔可能伴有IA。多肌痛样综合征的鉴别诊断包括炎性肌炎、纤维肌痛、他汀类药物诱发的肌病以及其他类型的关节炎或软组织风湿病综合征。类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体阴性，炎症标志物高度升高。肌炎是ICPis的一种罕见但可能严重和致命的并发症，通常与抗PD-I/PD-11药物相关。它可以表现为无力，主要在四肢近端，患者也可能有肌痛。肌炎的实验室检查可能包括自身抗体组合、肌电图(EMG)和影像学检查。可进行活检以确认诊断。肌炎鉴别诊断包括全身性疲劳、风湿性多肌痛、纤维肌痛、合并治疗的不良反应(如他汀类药物和皮质类固醇)和肌肉营养不良。正常肌酸激酶(CK)水平可将肌炎与其他疾病区分开来

14、。肾脏毒性肾毒性发生的中位时间为14周，范围为6.521周。与免疫治疗诱发的肾毒性相关的症状可能包括尿频、尿暗浊、面部、腹部和四肢的液体潴留(水肿)、体重突然增加、腹部或盆腔疼痛、恶心或呕吐、高血压和精神状态改变(如嗜睡)。AKI发生率:在免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗中，任何级别AKI的发生率估计分别为1%2%和4.5%o3级或4级AKI的发生率在单药治疗组1%,在检查点抑制剂联合治疗组为1.6%o然而，新数据提示，接受检查点抑制剂治疗后，AKI的发生率较高(9.9%29%),并且根据AK1网络标准，大多数为1级。肾活检及表现:肾毒性诊断可通过肾活检确诊。肾活检病理显示大多数病例有急性肾

15、小管间质性肾炎，一些病例有血栓性微血管造影。在一项回顾性系列研究中，发生肾毒性的患者在开始检查点抑制剂免疫治疗后中位91日被诊断出。2例患者需要短暂血液透析，2例仍在血液透析中。大部分患者经糖皮质激素治疗后好转，部分患者无效或肾功能恢复。检查点抑制剂用于基线时有肾功能损害的患者:检查点抑制剂治疗对于非免疫原因导致的基线时有肾功能损害的患者似乎是安全的。然而，有同种异体肾移植（移植肾）的患者发生排斥肾和需要透析的风险高。与PD-I通路阻滞剂相比，抗CT1A-4抗体的肾移植排斥反应风险可能较低。监测和评估:在每次检查点抑制剂治疗前应检查血清肌酊。如果出现新的肌酊升高，应在评估潜在原因（如近期静脉注

16、射造影剂、脱水、其他肾毒性药物和尿路感染）的同时进行治疗。如果未发现其他原因，或者如果患者对替代治疗无应答，则应推定为免疫相关肾毒性,并进行经验性治疗。除非AK1对类固醇和其他免疫抑制剂无效，一般不需要肾活检。神经系统毒性神经系统综合征谱:神经系统irAEs可表现为一系列神经系统综合征，包括重症肌无力或肌无力综合征、重症肌无力合并肌炎重叠、无菌性脑膜炎、脑炎、GUi1Iain-Barr6-1ike综合征、各种周围神经病表型和脱髓鞘疾病。发病和症状:至出现神经系统毒性的中位时间为4周，但范围可为168周。重症肌无力的症状可能包括易疲劳性或波动性肌无力、上睑下垂、复视、吞咽困难、构音障碍、面部肌肉无力以及头下垂或颈部无力。吉兰巴雷综合征表现为渐进性肌肉无力、呼吸急促、面部无力、手脚麻木和刺痛、受累部位疼痛、平衡和协调