2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展.docx
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1、2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展摘要戈谢病(GD)是一种常染色体隐性遗传代谢病,因溶酶体中葡糖脑苗脂酶(-g1ucocerebrosidase,GBA)功能缺陷导致。当GBA1基因发生突变,其编码的GBA活性发生缺失或下降,造成底物葡糖脑昔脂(g1ucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺,g1ucosy1ceramide,GIcC)在各脏器的单核巨噬细胞中贮积,包括肝、脾、肾、骨骼、肺,甚至脑。葡糖鞘氨醇(Iyso-Gb1)是Gb1的脱酰衍生物,对GD具有高度的灵敏度和特异性。现就Iyso-Gb1在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用进行综述,以提高临床医
2、师对GD诊疗进展的认识。关键词葡糖鞘氨醇;戈谢病;诊断;治疗;生物标志物戈谢病(Gaucher,sdisease,GD)于1882年由法国医师Phi1ippeGaUCher首次报道,现在研究已经证实为常染色体隐性遗传,由1号染色体(1q21)上的GBA1基因突变引起,是溶酶体贮积症中较为常见的一种。GD的主要症状包括肝脾大、全血细胞减少、非特异性骨痛和病理性骨折等;依照临床表现,GD可分为非神经病变型(I型急性神经病变型(II型)和慢性/亚急性神经病变型(I型)1o其中,I型最常见,占总体GD的94%,II型和HI型较少见2OGD在全球新生儿的发病率为1/1000Ooo1/5000030我国的
3、总体GD患病率尚不清楚,上海市新生儿GD发病率为1/808554,中国台湾地区的新生儿GD发病率为1374350GBA1基因的编码产物为葡糖脑昔脂酶(B-g1UCoCerebrOSidaSe,亦称葡糖神经酰胺酶g1ucosy1ceramidase,GBA),催化其底物葡糖脑苗脂(g1ucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺,g1ucosy1ceramide,GIcC)水解成神经酰胺和葡萄糖61GBA1基因突变可导致GBA失活或活性下降7,致使未水解的Gb1在单核巨噬细胞溶酶体内贮积,形成戈谢细胞并失去原有的功能。目前用于GD监测和治疗评价的血浆生物标志物包括抗酒石酸酸性磷酸酶、
4、血管紧张素转换酶、铁蛋白和碱性磷酸酶等1,8-11,特异性不足3oGD诊断的金标准是GBA活性检测,但对检测实验室的要求较高。近年来的研究显示,Gb1的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇(g1ucosy1sphingosine,Iyso-Gb1,亦称IySO-G11)有望成为更高灵敏性和特异性的GD临床生物标志物12,现综述其在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用。1 xIyso-Gb1对GD的病理生理学1.1 细胞水平研究Ferraz等13发现,I型和II型GD患者细胞内Iyso-Gb1明显高于健康对照组;将对照细胞暴露于GBA抑制剂环己烯四醇环氧化物(Condurito1Bepoxide,CBE
5、),细胞内Iyso-Gb1显著升高;而将抑制剂移除,Iyso-Gb1水平会显著下降。另一项研究发现,在GBA-/-神经元可观察到大量Gb1和Iyso-Gb1贮积,以及溶酶体增大14Iyso-Gb1比Gb1更亲水,更易离开溶酶体扩散到胞质以及细胞外空间15,而外源性Iyso-Gb1可诱导多种细胞形成戈谢细胞并导致细胞损伤16-18,同样证明其细胞水平致病性。外源性Iyso-Gb1可诱导人胚肾细胞HEK293和大鼠肝癌细胞RH7777形成戈谢细胞170同时,外源性的Iyso-Gb1可抑制小鼠成纤维细胞NIH/3T3,人黑色素瘤细胞B16/F10和人嗜铭细胞瘤细胞PC12h的增殖能力181在GD诱导
6、多能干细胞神经元中发现Iyso-Gb1的大量贮积19-20,并且会激活雷帕霉素靶蛋白复合物1,从而抑制溶酶体生成和细胞自噬19o1.2 动物水平研究对于Iyso-Gb1的动物模型研究主要集中于斑马鱼和小鼠。在CBE诱导的小鼠GD模型中,大脑Iyso-Gb1含量显著升高,并伴随大脑-突触核蛋白聚集、神经退行性变、小胶质细胞激活、补体C1q激活和实验小鼠过早死亡21-22o在环戊醇诱导的GD小鼠模型中,实验小鼠的肝脏和脾脏Iyso-Gb1含量显著升高18oIyso-Gb1可能在GBA1基因敲除小鼠妊娠的早期就开始在大脑、肝脏和脾脏贮积23-24JO1e1ieve1d等25构建了Gba1(gba1-
7、Gba2(gba2-)以及Gba1和Gba2双缺失(gba1G突变型(即N370S突变)患者不会出现神经系统症状,但不能预测患者是否会出现骨和脏器受累6o虽然Gb1贮积会导致戈谢细胞产生,但仅约30%的GD患者经骨髓穿刺中能够发现戈谢细胞。因此,临床上需根据骨髓检查、GBA活性、基因检测等结果来综合判断11其他生物标志物包括壳三糖酶活性检测口1碱性磷酸酶81血管紧张素转换酶91铁蛋白101CC118111抗酒石酸酸性磷酸酶9等,但均不是GD特异性的标志物。寻找新的可用于GD疾病诊断、进展和治疗监测的生物标志物,对于GD患者的诊疗具有十分重要的意义。3、Iyso-Gb1在GD诊疗中的应用3.1
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