2023抗H因子抗体相关非典型溶血尿毒综合征研究进展.docx

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1、2023抗H因子抗体相关非典型溶血尿毒综合征研究进展摘要非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是儿童期罕见的急危重疾病，极易导致急性肾损伤，如未得到及时诊治,具有较高的病死率及慢性肾脏病发生率。aHUS按照病因分类，可分为遗传性及获得性。抗H因子抗体相关aHUS属于获得性，主要见于515岁儿童。抗H因子抗体相关aHUS与补体H因子相关蛋白1/3（CFRH1/3厘因纯合缺失密切相关。近些年taHUS的病因学、遗传学及免疫学有了重大进展，特别是依库珠单抗的治疗，大大改善了该病的预后。但目前，业界在抗H因子抗体相关aHUS的发病机制、诊断、治疗及预后中仍存在需要解决的问题，本文将论述以上内容,并提出相应的

2、展望，为临床和科研提供参考。关键词非典型溶血尿毒综合征；抗H因子抗体；儿童；急性肾损伤非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是罕见的急危重疾病，以微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及急性肾损害为主要临床表现，全球发病率约为每年0.5/100万1060%80%的患者以补体旁路途径调节异常为主要致病机制2-3OH因子是重要的补体调控蛋白之一，抗H因子抗体会与H因子结合，降低H因子的调控作用，导致补体旁路的失调及过度活化。抗H因子抗体相关aHUS（以下简称抗体相关aHUS）与其他因素所致aHUS相比,在诊治及预后中具有特殊性4o2023年全球aHUS登记报告显示,抗体相关aHUS患者与其他病因所致aHS

3、患者相比具有更高的恶性高血压发生率（56%比37%）5o因此，早期识别抗体相关aHUS并开展及时的治疗对于改善预后至关重要。1抗体相关aHUS的致病机制补体系统是人体免疫的重要组成部分，起到清除病原体、免疫复合物和凋亡细胞的作用。补体旁路途径的异常激活参与了aHUS的发病。在旁路途径中，补体蛋白C3b沉积导致补体级联反应激活，促进膜攻击复合体的形成。补体旁路途径主要由H因子和I因子进行调控。H因子是一种重要的液相和细胞表面调节蛋白，可辅助I因子降解C3b,导致C3b失活。同时H因子还加速了C3bBb（一种酶复合物，在正反馈环中切割C3以产生更多C3b）向C3b和Bb的不可逆衰变。上述过程有效防

4、止了补体旁路途径的过度活化。H因子由20个短一致重复片段（SCR）组成，其中有2个与C3b的结合位点：N端的SCR1-4有与I因子及C3b的结合位点,可以在液相环境下裂解C3b控制补体旁路扩增第2个结合位点位于C端结构域的SCR19-20,在保护内皮细胞中起关键作用。Durey等4首次报道了aHUS患者体内存在抗H因子抗体,在疾病发作和复发期间，抗H因子抗体滴度明显升高，而在血浆及免疫抑制治疗缓解后,抗体水平明显下降。大多数情况下，抗体与SCR19-20区域结合，从而破坏SCR19-20区域,这种作用影响H因子停靠在C3b覆盖的细胞表面进而抑制对补体系统的调节，导致补体被异常激活，对宿主细胞（

5、如血细胞或内皮细胞）造成损害6oH因子家族由FHRI-3、FHR4AxFHR4B和FHR5,6个FH相关蛋白组成。这些蛋白分别由CFHR1、CFHR2xCFHR3xCFHR4和CFHR5基因进行编码。基因复制异常（如重复或缺失）会对H因子产生不良影响，从而损害其各种功能。另外，抗体产生的患儿多有CFHR1伴或不伴CFHR3基因的纯合缺失2,4o推测H因子本身存在自身抗原表位，被体H因子相关蛋白1（CFHR1）也存在一个结构类似的自身抗原性表位起到免疫耐受作用。如位于CFHR1的SCR3-5C端3个结构域的氨基酸序列与CFH的CCP1820序列几乎相同70病原分子可影响H因子自身抗原暴露,缺乏C

6、FHR1蛋白可导致免疫耐受丢失，导致自身抗体的产生4但最近的研究表明，并非所有CFHR1纯合缺失的患者体内都存在抗H因子抗体61其确切机制依然有待进一步研究。值得注意的是，既往报道的抗H因子抗体均为IgG类自身抗体，但2023年Cugno等8报道在3.8%的aHUS患者中检测到IgM类抗H因子抗体，识S1JH因子SCR19,抑制H因子与C3b的结合，但未观察到此类抗体与CFHR1纯合缺失之间的关联性。此类抗体多见于骨髓移植后aHUS成年患者，儿童患者暂未见报道,可能解释部分aHUS的病因。2抗体相关aHUS的临床特点抗体相关aHUS的占比在不同地域人群中存在显著差异。全球aHUS登记处的数据显

7、示，在所有患有aHUS的儿童中，抗H因子抗体的存在率为24%50在欧洲的队列中，仅有4.6%13.3%的aHUS患儿阳性20而印度及韩国这一比例分别为56.0%及29.7%9-10o在北京儿童医院报道的汉族儿童队列中，这一比例高达64.8%,提示抗H因子抗体可能是我国汉族儿童aHUS的主要病因110鉴于此，中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识（2023版）中提出临床诊断aHUS的患儿均需要完善抗H因子抗体的检查12,以便早期诊断及制定合适的治疗方案。抗体相关aHUS患儿起病前多有前驱感染史。有学者鉴于此提出二次打击理论2,认为抗体相关aHUS在如印度地区的高流行率可能与较高的呼吸道和消化道

8、感染发生率有关。也即感染作为诱导因素作用于携带异常基因的个体上，导致体内产生了异常的抗H因子抗体。相关的感染源可见如流感病毒13、支原体2及新型冠状病毒14等。抗体相关aHUS虽然在各个年龄段均有报道，但其发病年龄主要集中在515岁，也是该年龄段aHUS的首要致病因素9z111婴儿期抗体阳性极其罕见。提示大年龄aHUS患儿要重点排查抗H因子抗体，年龄与抗体阳性的关系有待进一步研究。3抗体相关aHUS的诊断在诊断aHUS的基础上，患儿均应通过酶联免疫吸附试验（E1ISA）方法检测抗H因子抗体滴度。因血浆治疗可影响抗体滴度，此项工作应在血浆治疗前完成。检测结果可在数天内得出并指导治疗。抗体滴度单位

9、采用AU/m1,急性期抗体滴度可为1OOO50000AU/m1,印度共识提出的该国健康人群范围为100150AU/m115,但受限于试剂、样本取材及操作，不同地区人种等因素影响，正常参考值存在差异。具有各中心可比性的国际统一标准化方法正在研究建立中16o抗体阳性患儿部分合并CFHR1基因纯合缺失或重复，伴或不伴CFHR3基因缺失或重复2,4O北京儿童医院的队列研究中CFHR1蛋白纯合缺失比例为46.7%17但CFHRI/3蛋白基因缺失变异也可见于5%10%的健康人群40家族性发病的抗体相关aHUS罕见，需同时留意是否存在其他补体调控基因，如C3、H基因突变的可能6o对于抗体阳性aHUS患儿是否

10、应该常规完善基因检查目前存在争议。有学者报道了13例抗体相关aHUS患者，其中5例存在补体调控基因变异,但未分析功能151在另一个研究中,26例抗体相关aHUS患者未发现补体调控基因变异。还有研究显示筛查296例抗体阳性aHUS患者中，5%的患者出现了补体调节基因的突变，但经判定为意义不明的多态性变异18I)北京儿童医院的研究中12.8%抗体阳性患儿筛查出补体调节基因突变，但致病意义未明口702016年儿童aHUS国际共识建议即使抗体阳性也应完善基因检查，并根据抗体及基因结果联合确定个体化治疗方案16I,而2019年印度共识中则认为抗体阳性患J1不需要常规完善补体基因检查，除非出现发病年龄4岁

11、、阳性家族史、肾移植前及治疗不反应的情况1504抗体相关aHUS的治疗抗体相关aHUS的治疗核心为:(1)通过依库珠单抗或血浆置换诱导疾病快速缓解。(2)通过免疫抑制治疗抑制抗体滴度再次升高从而降低疾病复发风险，改善预后。依库珠单抗作为C5单抗可以与C5补体蛋白结合，从而防治其进一步裂解为C5a和C5b,有效阻止C5b-9膜攻击复合物的形成，抑制抗H因子抗体导致的补体异常活化。该药可迅速缓解临床症状，令大多数急性期aHUS患儿肾脏功能改善,特别是对危重患儿效果显著19o自2011年起，多个国家和地区的监管机构批准依库珠单抗治疗aHUS患者。即便在停止使用伊库珠单抗治疗后复发，恢复治疗后也可以迅

12、速缓解20o随着依库珠单抗在抗体相关aHUS患儿中的成功应用5,21-22,有理由相信预后会得到进一步改善。然而，依库珠单抗治疗抗体相关aHUS的问题在于其并不影响抗体水平,需要进行额外的免疫抑制治疗。一旦抗体水平下降到1OoOAU/m1以下，在免疫抑制剂的辅助下可成功减停依库珠单抗。如近期Matrat等22报道依库珠单抗联合吗替麦考酚酯（MMF）成功治疗抗体相关aHUS的病例，2例患儿在依库珠单抗减停后通过持续应用MMF成功维持在疾病缓解状态。该方案值得进一步研究验证。血浆置换是在无法得到依库珠单抗时的替代方案。因其可相对快速地清除自身抗体，补充游离H因子,诱导疾病缓解23o提倡在确诊后的2

13、4h内使用血浆置换，每日置换量60-75m1kg,直到血小板计数、乳酸脱氢酶（1DH）恢复正常。美国血浆治疗学会将抗体相关aHUS列为I级推荐24I）通常情况下57次血浆置换可使抗体滴度降低80%有学者认为疗程需持续至少35周。但Khande1wa1等25报道显示，在每周交换3次、5次或7次后，滴度下降程度相等，并达到血液学缓解，表明缩短血浆置换疗程是可行的。如果患者的血液学和肾功能在血浆置换治疗后710d无明显改善，或由于技术原因及并发症无法进行血浆置换,需考虑应用依库珠单抗。另外，也有学者认为，如果依库珠单抗治疗后，患儿抗体水平持续超过2000AU/m1z也可考虑通过血浆置换降低抗体滴度，

14、如果依库珠单抗联合血浆置换，依库珠单抗应在每次交换后输注，并需要补充剂量4o目前多数国际共识提倡在条件允许的情况下将依库珠单抗作为一线治疗，在无依库珠单抗的地区选择血浆置换15,26o原因在于一方面依库珠单抗治疗效果显著，特别是对于重症儿童。另一方面可以避免血浆置换所带来的不良反应，如欧美进行的一项研究显示约1/3的患者出现血管通路不良事件和超敏反应，特别是8岁以下儿童271Wijnsma等28在2019年的报道显示导管感染和导管相关血栓形成在aHUS患儿中发生率较高，分别为50%和19%o免疫抑制治疗是抗体相关aHUS治疗方案中重要的组成部分，可有效抑制抗体的产生,降低抗体滴度抑制组织过度炎

15、症反应改善患儿预后。DUrey等4报道在仅应用血浆治疗的方案下平均随访39个月，急性期病死率高达9%,58%复发，39%发生慢性肾脏病、27%发生终末期肾病。随着免疫抑制治疗方案的提出，不良结局从71%降至21%9o北京儿童医院在2018年发表的研究显示,平均随访19.3个月，接受血浆置换联合免疫抑制剂治疗的抗体阳性患儿仅有19.0%复发,85.7%患儿溶血完全控制、肾功能完全恢复并长期保持正常mPuraswani等18报道了436例抗体阳性患儿，72%的患儿接受了血浆置换后，应用了泼尼松和环磷酰胺或利妥昔单抗，随访6年肾脏生存率良好。北京儿童医院队列研究中，随访中位时间58个月，仅23.1%

16、的患儿复发，肾功能正常且无高血压无蛋白尿患儿高达73.1%290可供选择的免疫抑制药物包括激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、硫嗖噤岭、MMF9,11,300维持治疗一般持续624个月4o文献报道利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺治疗的患者预后相似9o对于哪种方案更优目前暂无定论，需要根据不良反应、药效、费用制定个体化的诊疗方案。5、抗体相关aHUS的长期管理策略抗体相关aHS易复发，特别是在感染的情况下。多次复发是抗体相关aHUS预后不良的危险因素。目前多通过检测抗体滴度作为预测复发的手段。推荐每36个月监测一次抗体。目前认为缓解期抗体水平升高（6个月时1300AUm1）的患儿复发风险明显升高180所以针对此类患者需要高度警惕，可以考虑通过免疫抑制剂的应用降