2023多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性异常机制研究.docx
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1、2023多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性异常机制研究摘要:多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄期女性常见的内分泌、代谢紊乱性疾病,其病因复杂,临床表现高度异质性。子宫内膜容受性不良是PCOS患者促排卵后排卵率高而妊娠失败的重要原因。本文就氧化应激、慢性低度炎症、代谢异常、内分泌紊乱、子宫内膜激素受体等异常机制与子宫内膜容受性的关系进行综述,为临床工作者对PCOS患者在子宫内膜容受性方面的诊治,提供更多理论参考。多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄期女性常见的一种生殖内分泌、代谢紊乱性疾病,患病率约5.6%,
2、临床表现高度异质性,特别是并发糖、脂代谢异常、子宫内膜增生或子宫内膜癌等远期并发症,严重危害女性生育力健康。育龄期PCOS患者主要表现为排卵障碍。研究表明,临床上给予克罗米芬促卵泡生长发育,约66.1%的PCOS患者在用药后有排卵,但临床妊娠率约23.3%,持续妊娠率约11.1%。尤其在辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1ogy,ART)期间,使用PCOS患者捐赠的卵母细胞不会降低整体妊娠成功率才是示PCOS患者生育力低下除了与机体内环境紊乱、卵母细胞质量下降等有关之外,还与子宫内膜容受性(endometria1receptivityzER)降低密切相关。ER是
3、指子宫内膜允许胚胎黏附、侵入,同时诱导子宫内膜发生一系列适应性的变化,最终使得胚胎得以植入的能力,这一时期也称为着床窗口期,相当于排卵后57d,只有在这短暂的特定时期子宫内膜才允许胚胎着床。子宫内膜为了应对这一变化,需要众多分子及基因的精密调控,才具备接纳胚胎的能力。临床反复种植失败有2/3归因于ER不良,因而ER不良是胚胎着床失败的重要原因。PCOS患者ER明显下降,与子宫内膜的氧化应激、慢性低度炎症、代谢异常、内分泌紊乱、子宫内膜激素受体异常等调控机制密切相关,本文就PCOS患者ER异常的相关机制作一综述。-氧化应激氧化应激为活性氧的产生和抗氧化防御系统之间的平衡状态,适度的氧化应激可为机
4、体提供维持生命活动所需能量,同时帮助清除细菌、病毒等有害物质,在人体代谢、免疫、修复等机制调节中亦有重要作用。正常情况下,活性氧被抗氧化剂转化为H2O2,以防止活性氧的过度产生。同时,氧化应激也是一把双刃剑,一旦自我调节体系失衡,氧化应激过激可造成自由基产生增加,进而导致组织器官损伤。线粒体是细胞氧化磷酸化的主要场所,线粒体功能障碍可导致细胞呼吸链产能减少,细胞膜通透性发生改变,细胞氧化应激水平异常升高,导致凋亡相关因子Caspases-8.bee1ine1、bc1-2的改变,诱发线粒体自噬及凋亡,导致黄体功能不足,进而使ER降低。PCOS患者表现出氧化应激水平增加和抗氧化能力下降,故氧化应激
5、激活被认为是女性不育的重要原因。1iU等监测PCOS患者的氧化应激标志物如总抗氧化能力、氧化应激指数(oxidativestressindex,OSI)较同期健康志愿者女性明显增加;Murri等的meta分析纳入了68项研究,包括4933例PCOS患者和3z671例同期健康女性作为对照组,结果显示,与对照组相比,PCOS患者循环中的同型半胱氨酸、丙二醛、不对称二甲基精氨酸和超氧化物歧化酶活性增高,而谷胱甘肽和对氧磷脂酶-1活性水平降低,当匹配女性的年龄和体质量指数(bodymassindex,BMI)时,显示了类似的结果。1-硝基茁(1-Nitroquinone,1-NP)是PM2.5颗粒的有
6、毒成分,1iang等的体内小鼠妊娠模型和体外人类胚胎植入模型结果显示,I-NP通过抑制白血病抑制因子(1eukaemiainhibitoryfactor,1IF)/信号转导和转录激活剂3(signa1transductionandtranscriptionactivator3,STAT3)通路,促进活性氧的产生,进而损害ER并损害胚胎植入;故改善氧化应激失衡状态对生殖健康至关重要。抗氧化剂的补充如染料木黄酮可以恢复PCOS小鼠的发情周期,改善血清睾酮、抗苗勒管激素和黄体生成素水平以及黄体生成素/卵泡刺激素(fo11ic1e-stimu1atinghormone,FSH)比值;异硫氨酸盐(Su1
7、foraphane,SFN)补充通过转录因子NF-E2相关因子2(nuc1earfactor2,NRF2)通路增加机体抗氧化能力;褪黑素作为一种常见的抗氧化剂,褪黑素补充可以通过沉默信息调节因子2(si1encinginformationregu1ator2zSIRT2)依赖的H4K16去乙酰化途径改善老年小鼠的卵母细胞质量。此外,褪黑激素可以通过SIRT3/FOXO3途径去除线粒体氧化损伤。生长激素补充可以通过上调PI3KAkt信号通路减轻氧化应激诱导的卵巢颗粒细胞凋亡。ER与黄体期孕酮水平密切相关。与健康女性相比,黄体缺陷复发性流产者的血浆抗坏血酸、-生育酚和红细胞谷胱甘肽水平显著降低。补
8、充抗坏血酸的女性的黄体期血清孕酮水平增加,补充抗坏血酸组的临床妊娠率明显高于对照组。这些观察及实验均表明PCOS患者体内及子宫内膜氧化应激失衡,ER降低,而补充抗氧化剂可通过多种分子途径下调氧化应激指标,改善ERo二.慢性低度炎症妊娠的整个过程需要众多免疫细胞和细胞因子的精确调控,包括胚胎的黏附、侵袭和植入。免疫细胞,尤其是子宫自然杀伤(uterinenatura1ki11er,uNK)细胞、调节性T(regu1atoryT,Treg)细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendriticce11s,DC),在诱导囊胚免疫耐受中起关键作用。女性体内紊乱的慢,性炎症状态参与了PCOS的发生、发展,尤其是
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