2023分子诊断在新生儿脑病的应用进展.docx
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1、2023分子诊断在新生儿脑病的应用进展摘要新生儿脑病(neonata1encepha1opathy,NE)是一类重要的临床综合征,其病因、预后异质性大,循证治疗手段有限。随着分子诊断技术的发展,新生儿脑病的诊疗已经进入分子时代。了解新生儿脑病的分子诊断进展,有助于开拓临床医生的诊疗思路。新生儿脑病(neonata1encepha1opathy,NE)是指出生胎龄35周的新生儿出现以早期中枢神经系统功能障碍为特征的一种临床综合征。主要临床表现为意识障碍、肌张力反射异常、惊厥、呼吸暂停、喂养困难等,活产儿中发病率为0.25%0.35%1o在临床中容易通过上述临床表现进行早期的症状性识别,但是NE的
2、病因、预后异质性极大,且基于循证的治疗手段有限2因此,目前NE的管理难点并不在于早期的识别,而在于潜在病因的判断、治疗的选择以及预后的预测。目前仅通过临床中常规的影像检查手段或生化指标是无法实现NE的精准诊疗。近年来,分子诊断(mo1ecu1ardiagnosis)在临床医学领域崭露头角,例如肿瘤医学,推动了相关医学领域实现质的突破。故此,本文就分子诊断在NE中的应用情况进行简述。1分子诊断的概念分子诊断是应用分子生物学方法,通过检测自身组织、体液或其携带病原体中的蛋白质、DNA或RNA等分子来识别疾病的过程,其特点在于检测时间短、灵敏度高、特异度强。从分子诊断技术的发展来看,分子诊断技术主要
3、包括核酸分子杂交技术(如荧光原位杂交)、核酸扩增技术(聚合酶链式反应)、基因芯片技术、基因测序技术(如二代测序技术、三代测序技术)以及其他小分子分析方法(核磁共振、质谱法等目前已广泛应用于传染性疾病、辅助生殖、遗传性疾病、肿瘤等领域。2分子诊断拓宽了NE病因谱NE的病因诊断一直是临床的难点,而明确病因是治疗和预后评估的首要步骤。目前认为NE的病因众多且复杂3o但是早期的各项研究主要聚焦于新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemicencepha1opathy,HIE),且对全面病因认识有限,因此,NE的确切病因构成目前尚不完全清楚。其实,在20世纪80年代,分子诊断技术初步形成的时期
4、,有学者就提出先天性疾病、Prader-WiIIi综合征、代谢性疾病可以导致NE,甚至可合并一些缺氧因素。通过现今发展较为成熟的基因测序技术,也进一步证实了早期的推断4-60在实际的临床工作中,随着围生期管理的优化,急性缺氧所致的NE逐渐减少,而临床中半数以上的脑病患病因不明确。在一项除外H正的NE的队列研究中,共纳入19例患儿,其中,36%(5/19)通过全外显子测序技术(who1e-exomeseque-ncing,WES)明确病因,包括癫痫性病、脂质合成代谢障碍等70另一项366例的NE(除外H1E)队列中,利用WES明确了11.7%(43/366)的患儿为遗传性病因8o借助分子诊断技术
5、的高速发展,通过串联质谱分析、多重连接依赖性探针扩增分析技术、二代测序技术等,极大地丰富了NE的病因谱,包括:癫痫性脑病、线粒体疾病、维生素B6缺乏、非酮性高甘氨酸血症、二氢嗑碇脱氢酶缺乏症、亚硫酸氧化酶缺乏症等和综合征类(如CHARGE综合征);同时分子诊断技术有助于发现新的致病原因,比如在以惊厥为表型的队列中,发现了SETD1A基因的新变异位点,通过动物实验证实了该基因位点的致病性9o另有研究表明,检测转录组水平的差异可以区分HIE和感染所致的脑病10另一方面,在对新生儿危重症的表型组和基因组相关性分析中,发现在新生儿人群中惊厥(OR值:2.47,95%CI:1.73-3.50肌张力减低(
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