计算机辅助药物设计重点.docx

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1、筛选过程（2-10年）710,000250I10临床二期，Io（13M）名篇人志JE者利试，观察药物效应和副作用.其他的上市后检混Yearr0246810121416第二章1键长：分子中两个成键原子核之间的距离。2 .键角：在多原子分子中，两个或者两个以上的原子与其他原子在成键以后，键与键之间的夹角。3 .键的极性：（1）非极性共价键：两个相同原子组成的共价键。（2）极性共价键：两个不相同原子组成的共价键,4 .药物成盐的主要作用（1）产生较理想的药理作用（2）调节适当的PH值（3）使药物有良好的溶解性（4）降低药物对机体的刺激性5 .手性一词指一个物体与其镜像不重合6 .会画手性7 对映异构

2、体的表示方法8 .R/S命名法（会判断RS）（1）按次序规则将手性碳原子上的四个基团排序。（2）把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置，观察其余三个基团由大玲中3小的顺序，若是顺时针方向，则其构型为R,若是反时针方向，则构型为S。次序规则：（1）原子序数大者优先，同位素者以质量大为优先；（2）第一原子相同，则比较第二个原子，余类推；（3）不饱和键视为两个或三个单键；广CH3CH2CH3HzH2CH3ho/h2ch3HO,SRR,cooh1COOHtH1COOHHd2-HHYJ-OHHO-2-HHWrOHC-jzrHHeCIHW1C1C1-4COOII4COOH4ch4COOH(2R,3R)

3、(2S3S)(2R3S)(2S3R)匕-OH-CHCCH-COOH9 ,C:-CI-COOH-CHOHCH10 .药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外11 .毒性避免策略（1）避免警戒结构出现（2）提供较警戒结构更易代谢的基因（3）减小药物剂量（4）堵塞活性位点，利用卤代素取代12 .药物代谢的意义当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面,机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。I1药物代谢反应对药物活性的影响：由活性药物转化成无活性代谢物由无活性药物转化成活性代谢物由活性药物

4、转化成仍有活性的代谢物由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物经生物转化改变药物的药理作用12 .官能团化反应类型氧化反应、还原反应、水解反应13 .结合反应药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液（分子量300）或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应14 .结合反应类型与葡糖醛酸的结合、与硫酸基结合、与氨基酸的结合、与谷胱甘肽的结合、乙酰化反应、甲基化反应第三章1 .生物大分子结构方面的特征与共性（1）具有多种单体的共聚物（2）具有多层次结构（3）生物大分子结构的可变性2 .生物大分子功能方面的特征与共

5、性（1）作用的专一性（2）作用的配合与协调3 .药物靶点分类受体（G蛋白偶连受体）、酶、离子通道、核酸、其他4 .氨基酸有无数种，天然氨基酸有200-300种，在生物体内的氨基酸有20多种5 .药物进行糖基化的主要作用：（1）增加药物的溶解性（2）调节药物的血浆半衰期（3）提高药物的结合特异性（4）改变母体药物的药理活性6 .为什么蛋白质是有手性的？组成蛋白的基本结构单元有手性第五章1 .化学信息学化学信息学是近几年发展起来的一个新的化学分支,它利用计算机技术和计算机网络技术，对化学信息进行表示、管理、分析、模拟和传播，以实现化学信息的提取、转化与共享,揭示化学信息的实质与内在联系，促进化学学

6、科的知识创新2 .mo12文件写出二维化学结构式ATOJI0BOHD1C-1.3647-0.58220.0146C.ar11222C-1.3138-1.96700.0147C.ar21613H-0.1643-2.67670.0147N.ar31111H4C0.9852-1.96700.0147C.ar4231.5C1.0362-0.58220.0146C.ar521211N6C-0.16420.12050.0146C.ar6342、RI1J7C-0.16411.47150.0145C.27451NrI800.88172.07540.04250.2841319H-1.34932.1560-0.0

7、172N.am95210N-2.51981.4800-0.0484N.310514111H-2.3289-0.05270.0145H1167112H-2.2644-2.52050.0147H1278213H1.9358-2.52050.0147H1379114H2.0004-0.05270.0146H14910115H-1.34933.1680-0.0172H15915116H-3.40281.9901-0.0721Hi61016117H-2.51980.4600-0.0484H1710171N3.SMI1ES文件存储的优点（1）高度浓缩和简洁地表达化学结构信息（2）快速数据转换格式，支持立体

8、结构和反应编码（3）灵活易学，不依赖于软件和硬件（4）在全球得到广泛应用4.SM11ES的基本规则原子由各自的原子符号表示；有歧义的双字母符号必须写在方括弧内；如：Fe+2或Fe+表示Fe2+氢原子自动地添加直至自由价饱和而被省略（简单的氢连接）；如：C表示CH4相邻的原子表示彼此相连；用表示原子间或分子各部分之间没有联结，各部分的排列是随意的；如：CO表示H3C0H:Na+.0H-表示NaoH双键和三键分别用“=”和表示；单键和芳香键可以省略；如：C=C表示H2C=CH2;CitC表示HCCH;O=CO表示HCoOH分支用小括弧表示；0如：CC（=O）O表示MT-OH环通过在两个原子之间的断

9、环来描述，用分配的同一数字来表示“断开”环的“闭合”，不同的数字代表不同的环。H2H2Cx0CH2出匕（上出C1CCCCC1表示也（7）用小写字母表示芳香结构中的原子（8）在芳香结构中的N原子上连接有一个H原子，需要用nH表示（9）用和“”表示双键两端的顺反结构（10）用和表示手性结构（是逆时针，是顺时针）5 .会写结构的SMI1ES格式如67 .本章重点介绍的化学结构信息检索数据库有哪些?CambridgeStructura1DatabaseWWW.ccdc.cam.ac.uk/CSD无机小分子数据库InorgJuIiCCrjsta1StructureDatabaseSRDBFrINDATA

10、BANKhttp:/wwwfz-karisruhe.deProteinDataBankhttp:WWW.rcsb.org/pdb/8 .mo12文件存储格式的规则是怎样的？（我随便写的）分为Mo1ECU1E：包含分子名字、分子量、分子类型ATOM：包含原子顺序、原子名称、原子对应坐标BOND：包含4列，里面有原子的连接顺序，第一列为序号，第二列为第一个原子，第三列为第二个原子，第四列为原子间键的类型，1为单键，2为双键。8.深度优先搜索和广度优先搜索第四章同源模建的概念同源模建也称为比较模建法或基于知识的预测方法，其基本假设是序列的同源性决定了三维结构的同源性，一个未知结构的蛋白质分子（目标蛋

11、白）的结构是可以通过与之序列同源且结构已知的蛋白质（参考蛋白）来进行预测的。同源模建的步骤(1)(2)(3)(4)(5)(6)同源蛋白的搜索参考蛋白结构保守区（SCRS）的确定序列比对模型构建模型的优化和修正模型的合理性评价3.同源模建方法的局限性（1）蛋白质结构数据库中可供作参考的蛋白质结构很有限。（2）序列相似性很低的时候，就无法预测目标蛋白质的三维结构或是预测的结构可信度很低。（3）不能预测蛋白质可能产生的新折叠（4）所得到的蛋白质结构模型，通常含有一些不合理的原子间接触，需要对模型进行分子力学和分子动力学的处理，消除模型中不合理的接触（5）模型中有些键长、键角和二面角也有可能不合理，也

12、需要检查评估。4.可能会计算两条序列的相似性（B1OSUM62）查表，加和，比较5 .折叠识别原理折叠识别的原理为，把目标序列和已知的结构进行匹配，找出一种或几种匹配最好的结构作为未知蛋白质的预测结构。这种计算序列与结构之间的排序过程也称为Threading算法或穿线法。6 .Threading方法的局限性这种方法的局限性在于它假设蛋白质折叠类型是有限的，所以只有未知蛋白质和已知蛋白质结构相似的时候，才有可能预测出未知的蛋白质结构。如未知蛋白质结构是现在还没有出现的结构类型时，这种方法将不再适用。7 .从头预测思想这种方法的基本思想是将蛋白质的残基作为最基本单元，进行蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化，建立最佳的三维结构模型。由于模型简化为以残基作为基本单位，而不是以原子为基本单位，使得对大分子进行分子折叠的模拟成为可能。8 .蛋白三维结构预测的方法有哪些同源模建（序列一致性大于30%）、折叠识别5.（序列一致性小于30%）、从头预测（前两种方式不可以时用）9 .蛋白结构改造的方法虚拟氨基酸突变二硫键的预测蛋白的糖基化修饰蛋白聚集效应预测10 .为什么用丙氨酸扫描而不是用甘氨酸扫面甘氨酸是没有手性的。11 .抗体人源化人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体,其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲