2023脓毒症相关ARDS的进展和机制.docx
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1、2023脓毒症相关ARDS的进展和机制摘要:2016年脓毒症3.0指南的引入提高了我们对脓毒症诊断和治疗的理解。2023的拯救脓毒症运动推荐了针对脓毒症患者的个体化治疗策略和护理方法。然而,脓毒症病人的死亡率仍然很高。脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征患者约占其中的30%病死率在30%-40%之间。脓毒症相关ARDS患者的病理标本经常显示广泛的肺泡损伤,研究表明肺上皮和肺内皮损伤是根本原因。因此,本研究旨在评估脓毒症相关ARDS中肺上皮和肺内皮损伤的机制和研究进展,这可能为未来的研究、诊断和治疗提供新的方向。、*刖百脓毒症是ICU最常见的并发症之一,由于其复杂的分子基础,其致死率很高。2016年,脓
2、毒症被描述为宿主对感染的反应不平衡导致的危及生命的器官衰竭。脓毒症通常表现为宿主对入侵病原体的反应失调;这种全身炎症反应可导致弥漫性血管内凝血、多器官功能障碍综合征(MODS)和死亡率。随着过去几十年来脓毒症诊断、治疗和管理的逐步发展,以及建议的不断更新,脓毒症的死亡率显著下降(约20-30%I然而,早期发现脓毒症、预防多器官衰竭和改善预后仍然是迫切需要关注的问题。脓毒症经常导致器官功能障碍和损害,如急性肾损伤(AKI1急性肺损伤(A1I)zA1I加重成为急性呼吸窘迫综合征。因此,ARDS通常被视为严导致远端肺泡结构和相关微血管区域的损伤。在渗出阶段,肺泡巨噬细胞被激活,导致释放强大的促炎介质
3、和趋化因子(如TNFxI1-6和I1-8),促进中性粒细胞和单核细胞集聚。活化的中性粒细胞(如细胞因子)通过释放毒性介质进一步促进损伤。由此造成的损害会导致屏障功能丧失以及间质和肺泡浸润。ATIza1veo1arI型细胞;TNG、肿瘤坏死因子;I1-6、白介素-6;Ang-2、血管生成素2;RAGE,晚期糖基化终产物受体血管内皮损伤尽管ARDS中内皮损伤的性质和机制尚不清楚,但新的研究表明,它与炎症反应、血管内皮细胞钙粘蛋白改变、细胞凋亡或其他细胞死亡途径(如凋亡和自噬)以及氧化应激有关。炎症反应脓毒症患者的免疫系统通常处于失衡状态。抗原呈递细胞在外部和内部刺激下激活免疫细胞之间的多种信号通路
4、,导致炎症介质如白介素(I1)-1.I1-6、I1-8、肿瘤坏死因子C(TNFy)的释放,促炎信号的释放加速血管内皮功能障碍,促进炎性细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和淋巴细胞)的流入,形成恶性的促炎循环,最终加剧和放大肺部或全身炎症。因此,病原体衍生的炎性介质和活化的免疫细胞不仅触发免疫反应,而且在脓毒症中引起宿主细胞损害。内皮细胞的活化和破坏可导致促炎信号分子(如血小板活化因子、血管生成素2、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、炎症小体产物I1-I等)的产生和白细胞的积聚,从而导致中性粒细胞和巨噬细胞的募集、肺泡上皮细胞的活化,和效应T细胞,白细胞聚集最常见的形式是中性粒细胞血
5、小板聚集,具有复杂的血栓炎症特性。这会导致肺血管系统中蛋白质渗透性增加,从而导致低血容量和多器官衰竭。例如,在最近关于急性肺损伤和ARDS的研究中,中性粒细胞胞外陷阱(NETs)与肺泡毛细血管和上皮屏障的破坏有关,并对肺和其他器官产生炎症效应。此外,肺泡巨噬细胞(AM)可以与其他免疫细胞合作调节肺部炎症,肺泡巨噬细胞死亡在肺部炎症的发展过程中发挥重要作用。一方面,多种促炎细胞因子(如炎症小体和I1-1)可以激活或放大巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞的肺损伤反应(15-17%另一方面,肺泡巨噬细胞死亡或凋亡促进中性粒细胞迁移到肺部,增加肺泡中细胞因子(如I1-6、TNF-涮I1-1)的浓度,并加重
6、肺损伤。因此,炎症和细胞死亡之间的相互作用有望进一步影响和加速ARDS的进展。此外,细菌内毒素脂多糖(1PS)是脓毒症诱导的肺损伤的典型激活剂,可激活多种促炎蛋白的过度表达和释放,导致严重的细胞或器官损伤。血管内皮钙粘蛋白的破坏血管内皮钙粘蛋白和内皮受体激酶(TIE2)的协同作用(由血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶调节)确保了血管内皮细胞(VEPTP)的完整性。几个变量影响和调节血管内皮钙粘蛋白的活性和粘附连接的稳定性,包括细胞骨架相互作用、GTP酶、磷酸化和去磷酸化。根据研究,血管内皮细胞与血管内皮钙粘蛋白的分离与炎性急性肺损伤中肺泡毛细血管通透性的增强以及内皮细胞连接松弛和炎性肺泡蛋白渗漏有关。炎
7、症反应可以通过释放一系列小分子(如血管生成素2和血管内皮生长因子)来破坏血管内皮钙粘蛋白的稳定性。此外,产生张力的肌动蛋白丝和产生张力的肌动蛋白应力纤维共同作用,影响血管内皮细胞连接的稳定性。肌动球蛋白收缩过程中细胞间粘附的丧失导致内皮细胞之间出现间隙。这些机制共同促进内皮细胞和上皮细胞的通透性,从而导致水肿性液体积聚和低氧血症。细胞凋亡或其他细胞死亡途径中性粒细胞凋亡敏感性在ARDS病因中的临床意义尚不清楚。在一些研究中,ARDS与中性粒细胞流入肺泡有关。由于肺泡巨噬细胞增殖减少,凋亡中性粒细胞聚集在肺泡中,导致继发性坏死和炎症介质的释放。此外,大量中性粒细胞的聚集在急性肺损伤过程中释放额外
8、的炎症介质和促炎因子中起着关键作用。坏死已被广泛确认为ARDS中细胞凋亡的关键因素。在死亡信号的刺激下,受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3控制坏死细胞死亡,坏死细胞死亡可被坏死抑制素(NEC-1)抑制。急性肺损伤患者支气管肺泡灌洗中HMGB1的存在通常表明坏死。同样,许多细胞内细菌和病毒会导致肺部坏死,并在脓毒症诱导的ARDS发展中发挥作用。细胞凋亡也在ARDS的病理生理学中起作用。主要由半胱氨酸蛋白酶(Caspase原族介导的脂多糖影响动物模型;如Caspase-1xCaspase-4sCaspase-11)中的内皮细胞凋亡。GasderminD可以被激活的Caspase1裂解
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