2023常见肝病发生肝细胞癌的机制.docx

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1、2023常见肝病发生肝细胞癌的机制慢性乙型肝炎（CHB溪我国常见肝病,至今仍是肝硬化和肝细胞癌（HCC）发病及死亡的首要原因。随着肥胖、糖尿病患病率的升高，非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）发病率逐渐升高。在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，合并NAF1D的患者亦越来越多。慢性HBV感染和NAF1D均是导致HCC的病因。CHB合并NAF1D可能增加HCC的发生风险。本文分别综述CHB和NAF1DHCC的发生机制。一、CHB对HCC发生的影响1、HBV基因突变HBV基因突变可以改变病毒的生物学行为和致病性，促进肝细胞癌变。慢性感染、HBV基因组的特殊结构，核甘（酸）类似物（NAs）广泛、长期和不规范的

2、应用，以及宿主免疫应激均可导致HBV基因的相关突变。HBV的YMDD突变又称M204V/I突变，是由YMDD基序中的缴氨酸或异亮氨酸替代蛋氨酸引起的，分别称为YVDD或YIDD变异。既往认为拉米夫定是YMDD突变的主要原因。近年来，在没有接受过抗病毒药物治疗的CHB患者中也检测到自发的YMDD突变。HBV基因主要为B型和C型，自发性YMDD突变更可能发生在C型菌株中，感染C型菌株的患者发生YMDD突变可能会增加HCC发生风险2。另外，HBV基本核心启动子（BCP）区的A1762T和G1764A双突变与基因B或C型携带者HCC的发生密切相关3。相关数据表明，位于HBV基因组X/preC区域的8个

3、关键突变（G1613A、C1653TxT1753VsA1762TxG1764AsA1846T.G1896A和G1899A）的累积是HCC发生的危险标志，而BCP双突变和8个关键突变的组合与HCC的发生显著相关4。2、HBVDNA整合病毒DNA整合到宿主基因组是HCC发生的重要分子机制。HBVDNA与宿主基因的整合往往不完全，使得宿主和HBV基因破坏，甚至基因序列的重排，导致病毒蛋白的异常表达。整合到宿主基因组中的HBVDNA序列包括X、C、增强子和S基因，整合的病毒DNA可以导致突变和截短的HBVX蛋白（HBX1HBsAg及HBcAg蛋白的持续表达。其中，C端截短型HBx可通过抑制硫氧还蛋白相

4、互作用蛋白促进肝细胞增殖和重新编程细胞代谢5;其还可以调节小窝蛋白-1的转录，稳定低密度脂蛋白受体相关蛋白6,维持-连环蛋白的激活，增强肝癌细胞的侵袭和转移，促进HBV相关HCC的进展。X基因整合还可以直接激活癌基因如MycxRas和Src）,抑制抑癌基因（如p53和Rb）的表达,从而促进HCC的发生。止匕外，HBx基因启动子、C基因启动子和增强子可以整合到端粒酶逆转录酶（TERT）基因或附近的调控区域，启动子的重复整合增加了TERT的表达7,从而触发细胞的克隆性增殖，导致恶性转化和HCC发展。3、HBxHBX是由154个氨基酸组成的多肽链,具有N端负调节区和C端反式激活结构域，分子质量为17

5、kDa,其存在于HBV感染肝细胞的细胞质及细胞核中，调节细胞转录、凋亡、增殖和蛋白质降解，在HCC的发生发展中起重要作用。HBX可以抑制由P53、转化生长因子-(TGF-BFaS和肿瘤坏死因子(TNF)诱导的细胞凋亡，还可以激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AktXJanus蛋白酪氨酸激酶1(JAK1)/信号转导子与转录激活子(STAT丝裂原活化蛋白激酶(MAPK1Wnt-连环蛋白以及氧化应激等信号通路，均与HCC发生密切相关8。HBx与CREB结合蛋白(CBP)p300相互作用，协同提高磷酸化的环腺苜酸反应元件结合蛋白(CREB)的转录活性；CREB不仅在肝脏代谢中发挥重要作用

6、，而且还参与HCC的发生9。损伤DNA结合蛋白1(DDB1)是一种参与DNA修复和细胞周期调节的蛋白质，HBx通过与DDB1结合干扰S期进程诱导有丝分裂异常，导致多极纺锤体形成、染色体分离缺陷、中心体复制异常以及多核细胞出现，促进HCC发生10。端粒酶在保持端粒稳定性、基因组完整性、细胞长期活性以及持续增殖潜力方面发挥着重要作用，而HBX可上调端粒酶活性，导致肝细胞恶性转化11。4、免疫抑制HBV对天然和获得性免疫细胞的抑制作用导致病毒识别和清除障碍,从而加重HBV诱导的慢性炎症，促进肝细胞的恶性转化。HBV特异性CD8+T细胞通过产生干扰素-Y(IFN-)和TNF-诚直接杀伤受感染的宿主细胞

7、发挥抗病毒作用。持续高水平的HBVDNA载量增加抑制受体的表达，损害HBV特异性CD8T细胞的功能。研究发现，HBV特异性CD8T细胞表面高表达T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3),导致HBV特异性CD8T细胞维持部分耗竭状态，无法有效控制HBV复制12o但这些细胞有助于维持中等水平的炎症，可能有利于癌变发生。此外，CD8+常驻记忆T(TRM)细胞在HBV感染的肝脏中富集,导致部分免疫应答。然而，在HBV感染的HCC中,TRM细胞也可以通过过表达抑制受体(如PD-1)而被抑制和耗竭口3o调节性T细胞(Tregs)是CD4T细胞的亚群,CHB患者Tregs增多,通过抑制CD8T细胞的增殖、

8、活化和细胞因子分泌促进HCC发生14。NK细胞通过产生IFN-丫、TNF-涮其他细胞因子参与早期抗HBV过程。持续HBV感染诱导产生白介素(I1)10和TGF-,可能抑制NK细胞的成熟,导致其产生IFN-的口TNF-Q减少，无法有效抑制HBV的复制15o二、NAF1D对HCC发生的影响1、代谢失衡NAF1D中过多的脂肪堆积和肥胖导致肝脏和外周胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症，进而通过PI3K和MAPK通路激活胰岛素受体信号，导致代谢失衡，扰乱肝细胞周期调控。研究表明，IR和高胰岛素血症增加胰岛素和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)的表达16;IGF-I与其受体相互作用激活PI3K和MAPK信号

9、通路，诱导细胞增殖和抑制凋亡。PI3K通路通过细胞周期蛋白D1、双微体2（MDM2）p53x雷帕霉素靶蛋白（mTOR）影响细胞周期调控、细胞凋亡以及细胞生长，参与HCC的发生发展17。MAPK通路的激活导致包括c-fos和c-jun在内的几个原癌基因转录上调，最终激活Wnt%catenin信号级联，导致肝纤维化和癌变18。IR造成肝脏中脂质过度堆积，即能量代谢的不平衡增加肝脏的脂毒性，导致游离脂肪酸的产生增多，其在线粒体中经氧化产生大量活性氧（ROS）;ROS的过度产生引起呼吸链断裂和线粒体功能进一步缺陷，继而释放细胞色素C、触发凋亡死亡信号。ROS和氧化应激（OS）诱导的内质网应激（ERS）

10、导致Ca2过度释放。过量的钙水平导致线粒体和溶酶体通透性增加，进一步增加线粒体ROS的释放，激活半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶3和9相关的凋亡，促进肝脏炎症和癌变的发生。ROS的产生、OS和ERS与细胞死亡机制之间存在着显著的相互作用，与HCC发生发展有关。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAF1D的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。肝内铁蓄积增加与NASH进展为HCC有关。研究显示，与NASH患者相比,NASH相关Hee患者的肝脏铁储存水平更高19NAF1D患者的代谢紊乱可能诱导肝内坏死性炎症和OS恶性循环，间接影响肝脏的铁储备。过量的铁在肝细胞

11、内积聚，通过产生ROS导致肝细胞损伤。2、免疫失衡R线粒体OS不仅促进脂肪堆积和ROS的产生，而且通过免疫学机制促进HCC的进展。细胞因子信号通路、信号激素(包括瘦素、脂联素)和免疫细胞等与NAF1D进展为HCC有关。IR和OS刺激IkB激酶仪IKK)依赖的核因子B(NF-KB)信号通路，促进肝细胞存活20。OS促进TNF-aI1-6等细胞因子的释放。TNF-OdI过C-Jun氨基末端激酶(JNK)和IKK激活原癌通路,促进转录因子激活蛋白-1和NF-KB的合成；IKKB的磷酸化和降解导致NF-KB的核进入，触发炎症级联反应，加速NF-KB的活化,而NF-B参与肝细胞的癌变过程21。另外,I1

12、-6可激活STAT3,STAT3是一种癌基因转录因子,可诱导激活细胞增殖和抗凋亡途径，在NASH相关HCC的发展中起重要作用。OS还会改变瘦素和脂联素等脂肪因子的水平，肥胖和NAF1D的典型特征是高瘦素和低脂联素。瘦素促进IR和肝脂肪变性发生并通过激活TNF-讲口I1-6信号促进纤维化形成和血管生成。瘦素与其受体结合可激活多种致癌信号通路,包括JAK2STATxMAPK和PI3KAkt,促进细胞增殖，抑制细胞凋亡22。瘦素还可上调TERT,导致肿瘤细胞永生化23。另一方面，脂联素下调炎性细胞因子并抑制血管生成,其还减少STAT3和Akt的激活，抑制HCC发生24,25o在胰岛素抵抗的情况下，脂联素水平降低，从而减弱其抗炎和抗肿瘤作用。免疫反应对NAF1D相关HCC的发生发展有重要作用。与其他游离脂肪酸相比，亚油酸诱导的线粒体功能损伤会导致更严重的氧化损伤，导致CD4T淋巴细胞丧失，损伤机体免疫监视能力并促进癌变发生26。研究表明，胆碱缺乏的高脂饮食诱导肝内CD8+T细胞、NKT细胞和炎性细胞因子的激活，促进NASH和HCC的发生27。本文摘自：苏佩华,宋枚芳,赵彩彦.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌几实用肝脏病杂志,2023,26:445-448.