肝癌创新药行业分析.docx

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1、肝癌创新药行业分析一、肝癌的流行病学统计和诊疗全球超过50%肝癌病例在中国,2023年全球新发病例为90.6万人，根据最新G1oBA1CAN,中国每年约41.0万新增病例，39.1万死亡病例，18.2/每十万人的发病率(年龄平均)，是我国第二大癌症死因。原发性肝癌主要类型为肝细胞癌(HCC)占比约84%92%,另外还有少数为肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，本报告以及NCCN和CSCo指南中肝癌主要指肝细胞癌HCC01.1 肝癌的病学特征中国肝癌病因主要为乙型肝炎，另外还有丙肝，黄曲霉素，酒精性肝炎，肝纤维化

2、，水质等病因。图2、肝细施癌(HCC)病因分析，中国肝细胞癌80%由乙肝引发肝癌预后极差，发病率与死亡率达1:0.9：早期检出率低：由于肝癌早期没有标志性症状，往往在中后期出现症状才被检出；五年生存率低，我国肝细胞癌5年生存率仅为14.1%。肝癌病人的五年生存率低与原发性肝癌患者检出往往是晚期有关系。由于肝癌早期没有标志性症状，直到疾病发展到晚期才被发现。在中国，55%的原发性肝癌患者首次检出时已是晚期肝癌（BC1C分期），这个比例要远高于美国和日本，这也说明我国肝癌的治疗更加依赖于晚期全身治疗方案。肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗

3、、TACE介入治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。Chi1d-Pugh肝储备功能分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准。这种肝功能分级标准包括的指标主要是血清胆红素、血浆白蛋白、凝血酶原延长时间、腹水以及肝性脑病，可以通过肝功能、血凝常规以及影像学检查即可完成。分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。在原发性肝硬化的手术治疗中，A

4、级：56分手术危险度小，预后最好；B级：79分手术危险度中等；C级：NIO分手术危险度较大，预后最差。不同肝细胞癌进展阶段的治疗：1.早期肝细胞癌（Ia-I1a期）：建议对患者进行可治愈性治疗，包括切除、肝移植或局部消融（即，使用分层、射频、冷冻或其他技术破坏肝肿瘤）。2.中晚期肝细胞癌（IIb-I11b期）：这部分病人主要是病情较重者，包括肿瘤转移、门静脉浸润或生长住多处肿瘤。这部分患者建议进行经动脉化疗栓塞术（TACE）,可能会缩小肿瘤大小、减缓肿瘤进展并提高后期手术切除的可行性。全身治疗包括化疗和靶向治疗在内的创新药疗法，推荐在围手术期或TACE前后。肝癌的关键化疗方案有Fo1FOX（亚

5、叶酸、氟尿喀咤和奥沙利钳）o靶向药治疗包括有索拉非尼（拜耳品牌NeXaVar）,以及其他创新药全身治疗。3.晚期健康状况不良的肝癌患者（IV期）：对于已进展为健康状况不佳且可能无法耐受毒性的情况下，最好的支持疗法将是最佳选择。自原发性肝癌诊疗规范（2019年版）发布，国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的临床研究成果相继问世，新的创新药治疗方案的关键注册性临床相继发布临床数据。为此，国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝

6、癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次修订并更新形成原发性肝癌诊疗指南（2023年版）,旨在推动落实并达成“健康中国2030”规划纲要中总体癌症5年生存率提高15%的目标。1.2 中美肝癌治疗指南对比1.2.1 中国CSCO肝癌一线治疗推荐方案(1)肝储备功能Chi1d-PughA级或较好的B级(7分)I级推荐:索拉非尼(1A)；奥沙利伯为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(PD-11+VEGF靶点)(1A)；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(国产版PD-11+VEGF靶点)(1A)；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(国产版PD-

7、11+VEGFR2靶点)(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗(PD-I+CT1A-4靶点)(1A)；阿可拉定(IB)I1级推荐：亚碑酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)”级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗(PD-1+泛VEGFR、TKI)或纳武利尤单抗(PD-1)(2B)；奥沙利柏为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合奥沙利钳为主的系统化疗(2B)(2)肝储备储备功能Chi1d-PughB级(7分)和C级|级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)1.2.2 肝癌二线治疗推荐治疗方

8、案(1)肝储备功能Chi1d-PughA级或较好的B级(7分)I级推荐:索拉非尼(1A)；奥沙利伯为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A药，PD-11VEGF)(1A);信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(国产PD-11+VEGF)(1A);阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；阿可拉定(IB)I1级推荐：亚础酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)II1级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗(PD1+泛VEGFRTKI)或纳武利尤单抗(PD-1)(2B)；奥沙利伯为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2

9、B)；索拉非尼联合奥沙利伯为主的系统化疗(2B)肝储备功能Chi1d-PughB级(7分)和C级|级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)灰I、中国CSCO2023原发权肝癌晚期治疗物画(肝储备功能Chi1d-PughCSCO2023IM：推后治疗才霰I1:*(推算治疗才熊IU：2支恰孔下的机券冷火才余1*41尼(A):2.臭沙利伯力上的系纥化，(I):3.仑保等后(IA)：M(IA)：4.同普利从单WW合JUy单礼(IA);5.信迪利单轨联合!代球单机：1物臭汕物(IA)：6.“柏母后麻合卡*m*H(IA)

10、：7.度伐的七单合母白太学K(IA):8内可41文(IB)1.*Mii*(IA):SN告出大单机M合JKH单机(1A)：6.怙迪到单机取公单扰生物臭似物(IA):7.用幡鲁后整合卡瑞利竦单收A):8Jt代利尤单执及合瞥西本单IMIA):9E可拉文(IB)1*”眩注射*2A):2.具有叶A迫皮证的JJ1代tftUM(2A)1.仑代小后瓢合柏塔利珠单机长纳式HJt单机(2B);2臭沙利柚为主的系院化疗融合卡端M珠单机(2B):3.京拄。危底公臭沙刺他为宜的系此化疗(2B)1.2.3 美国癌症治疗指南NCCN2023v.1对比2023v.3的更新要点1.一线治疗新增替西木单抗联合度伐利尤单抗,1类，

11、且没有限制仅在Chi1d-PUghA晚期肝癌患者；2.T+A,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在in级推荐下可用于Chi1d-PughB级晚期肝癌患者的治疗。美国癌症治疗指南NCCN2023更新趋势：肝癌病人由于五年生存率较低，创新药治疗方案的临床试验中，临床试验多以肝储备功能较好的Chi1d-PughA作为主要入组基线，还有大量肝储备功能Chi1d-PughB级的晚期肝癌病人的治疗效果缺乏临床数据支持。随着一些创新药疗法的针对性临床亚组和研究者发起的研究的证据补充，2023年3月NCCN肝癌治疗指南的更新主要针对了肝储备功能Chi1d-PughB的治疗推荐。指南增加了肝储备功能较差的Chi1d-P

12、ughB晚期肝癌的推荐，I级推荐：替西木单抗联合度伐利尤单抗1类；I1级推荐：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（仅Chi1d-PUghB）1类。此次更新是依据于免疫疗法的单药、纳武利尤单抗和TA,以及I+T药组合进一步临床数据的支持，其用于Chi1d-PughB级晚期肝癌患者时，治疗相关的不良反应与Chi1d-PughA级患者的较为相近。1.2.4中美治疗指南对比CSCOvsNCCN中美治疗指南关键对比要点：整体理解：CSCO中国指南基于人口基数大，肝癌病人多的国情，在兼顾药物安全性和不良反应的同时，更加注重联合用药的整体药效,将包括免疫疗法的多种联合用药方案在2023的改版中一并体现，推荐到一线用

13、药指南中；NCCN美国肝癌治疗指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的药效和安全性有非常显著提升才会推至一线，截至目前，仅有阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合用药（T药+A药）和替西木单抗与度伐利尤单抗联合用药方案（I药+T药）是一线治疗的一级推荐。二三级推荐的一线用药还是以单药免疫疗法为主，三级以上治疗相关不良反应控制在22%左右；具体要点和不同：a）对于肝癌Chi1d-PughA级一线治疗，NCCN指南中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A药方案）是首选治疗方案，而CSCO指南中除T+A药方案外，TKI抑制剂单药方案，TKI+PD1方案以及PD-1+CT1A-4方案均可作为一线首选治疗方案；b）

14、NCCN指南中多个PD-I单抗单药方案（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）跻身Chi1d-PughA级一线成为备选治疗方案且单药是主流治疗方案；CSCo指南与此不同，CSCO指南的PD-1单抗单药方案主要用于ChiId-PUghA级二线治疗，PD-1单药联合TKI或其它靶向治疗是主要治疗方案。C）对于肝癌Chi1d-PughB级中，美国NCCN指南在2023v.1版本，依据于针对Chi1d-PughB（7,8,9）级的临床试验和真实世界试验的安全性数据，更新了免疫疗法的单药（0药）、纳武利尤单抗和T+A药，以及1T药组合一线治疗肝癌Chi1d-PughB级肝癌；d）CSCO中国指南对B

15、7级的治疗方法有创新药系统治疗的推荐用药;对于肝功能较差的Chi1d-PughB8-9级没有特别的创新药治疗推荐，我们推测在接下来的治疗指南中，有可能参考NCCN2023的更新趋势，强调双免疫疗法度伐利尤单抗联合替西木单抗推荐，并将其加入肝功能较差ChiId-PUghB7的一线用药一二级推荐当中；同时，可能会加入信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（国产版PD-11+VEGF）、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（国产版PD-1I+VEGFR2）在Chi1d-PughB晚期肝癌患者中的使用，但这也还需要临床试验的证据验证。二、晚期肝癌的全身治疗肝细胞癌属于实体瘤的一种，靶向治疗实体瘤（包括肝细胞癌HCC）的主要策略，包括抑制肿瘤的转移、生长和存活所依赖的细胞分化、增殖、血管生成和细胞凋亡等途径，通过抑制相关通路实现抑制肿瘤的药效。肝细胞癌创新药疗法开发难：1.肝癌治疗的驱动基因和靶点少，尽管肝癌的突变基因众多，包括TERT、TP53、CTNNB1等17个常见的基因突变，但是肝癌可以用与治疗的驱动基因突变却很少，对于单一信号通路的抑制会产生容易癌细胞逃逸至其他功能通路上调和代