脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南2023要点.docx

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1、脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南（2023）要点【摘要】脊髓性肌萎缩症（SMA）是最常见的婴幼儿常染色体隐性遗传病之一，主要是运动神经元存活基因1突变导致的脊髓前角运动神经元退行病变，以肌无力和肌萎缩为主要临床表现。我国SMA致病变异的总体人群携带率为12%2.2%,发生出生缺陷的风险大。三级预防的策略可有效降低SMA的发生率。为了进一步规范我国的SMA三级预防，由中华医学会神经病学分会神经遗传学组牵头国内多学科专家，遵循国内外指南的撰写规范，根据我国的研究现状和患者的特点，参考国际上最新的研究证据，并借鉴相关指南,最终总结出适合我国国情的SMA三级预防指南。该指南的颁布将为我国SMA的预防发挥

2、积极作用，具有重要的现实意义，并将会产生深远的影响。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，主要是运动神经元存活基因KSMN1）突变导致的脊髓前角造动神经元退化变性，以严重的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。SMA临床表现多样,起病年龄跨度大，根据起病年龄和临床表现分为5型，其中1型是最常见和最严重的类型,该型患儿出生后2年内常因呼吸衰竭死亡。95%的SMA由SMN1双等位基因纯合缺失导致，本指南中的SMA特指位于5q13的SMN1（OM1M#600354）致病性变异导致的5qSMA.我国SMA致病变异的总体携带率为12%2.2%,据此推算中国现存SMA致病变异的携带者（简称

3、SMA携带者）约有3000万人。SMA致病变异在人群中的携带率高患者病情严重、花费大、预后差，生存和生活质量低下，其家庭不堪重负。SMA病因明确，三级预防符合卫生经济学的筛查策略，也是目前预防SMA的最佳选择。涵盖婚前、孕前、孕期、新生儿和儿童各阶段的SMA预防，既能提高出生人口素质，还能为患儿的身心健康提供有效的帮助和保障。我国目前尚无系统性针对SMA三级预防的指南。SMA三级预防总体框架SMA是一种常染色体隐性遗传的严重神经肌肉疾病，是出生缺陷的原因之一。为减少出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了出生缺陷干预三级预防策略，通过孕前咨询和检查、产前检查和新生儿疾病筛查等手段来预防和减少出生缺陷

4、。为了进一步规范和完善我国SMA三级预防，我们讨论并撰写了SMA中国三级预防指南：一级预防针对高危人群和一般人群进行扩展性携带者筛查（ECS）,并进行干预，避免SMA出生缺陷的发生;二级预防通过产前诊断减少SMA患者的出生；三级预防通过对新生儿/儿童期筛查，实现早期发现，早期诊断，早期干预。该指南的发布和实施将为我国SMA预防实践发挥积极作用。一、目标人群1 .重点人群：（1）确诊为SMA患者的家庭成员；（2）SMN1致病变异携带者（SMA携带者）及其配偶；（3）生育过SMA患儿的夫妻；（4）有SMA临床表现的患者。2 .一般人群：未发生SMA临床事件的所有育龄人群。二、SMA的三级预防策略我

5、们将SMA的三级预防策略总结为图1。一级预防一、概述SMA一级预防是指对通过婚前/孕前目标人群进行SMA相关的科普教育、开展ECS从而减少和消除SMA缺陷患儿出生风险的系列预防措施。携带者筛查是SMA一级预防重要手段,可以降低SMA患儿出生的风险。目前，我国还未在全国范围开展大规模SMA携带者的筛查，局部地区的数据提示我国SMA致病变异的人群携带率为1/50。目前在国内一级预防的意识还非常薄弱现行的常规婚检非强制性相产检中均不包括对SMA等常见遗传疾病的筛查。尤其是SMA患儿的出生给患儿家庭经济上带来了沉重的负担，精神上造成了巨大的痛苦，同时消耗了大量医疗资源。在我国尽快普及SMA携带者筛查势

6、在必行,刻不容缓。二、SMA携带者的类型根据有无临床表型和是否携带致病性变异，可将人群划分为3类：患者、携带者和正常人。三、SMA携带者的检测方法1 .多重连接探针扩增技术(M1PA):是一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的技术。优点：高效、特异，不仅能直接检测SMN1拷贝数，还能同时检测SMN2拷贝数，是目前国内外推荐诊断SMA使用的金标准。缺点：不能检测SMN1基因微小变异和SMN120基因型。2 .荧光定量PCR(qPCR):该本佥测可分别对SMN1基因第7、8号外显子进行拷贝数相对定量，来判断是否发生缺失变异。优点：操作简便、成本低廉，适用于人群筛查。缺点：特异度不如M1PA,

7、亦不能检测SMN1基因微小变异和2+0基因型。3 .ECS:随着基因组高通量测序技术的发展，基于pane1的携带者筛查技术可以同时筛查涵盖包括SMA在内的数百种疾病。优点：可同时筛查上百种疾病基因突变的携带情况。缺点：目前国内尚无统一的标准，pane1的设计和ECS的临床实践仍有待进一步验证。4 .微小变异检测：不超过5%的SMN1基因变异是因为存在微小变异导致功能异常，对于这一部分变异通过常规检测难以检出。由于SMN1和SMN2高度同源,目前的检测方法包括SMN1特异性长片段PCR结合巢式PCRxRT克隆测序、常规Sanger测序和三代测序，但这些方法应用于一级预防有待进一步验证。5 .胚胎

8、植入前遗传学检测（PGT）:指结合辅助生殖和遗传学分析技术，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活组织检查和遗传检测，选择已知疾病不受累的胚胎移植从而获得健康的子代。四、SMA一级预防流程（图2）和推荐意见1 .建议携带者筛查面向以下人群进行：（1）重点人群：确诊的SMA患者的家庭成员，SMA患者或携带者的配偶（2级证据,A级推荐）;（2）一般人群未发生SMA临床事件的所有育龄人解2级证据,B级推荐2 .对于筛查出SMA携带者的风险人群,其配偶应该进行相关检测以便了解夫妻生育患儿的风险（2级证据，A级推荐3 .对高危人群提供包括遗传咨询、携带者筛查、产前诊断、胚胎植入前遗传学检测、生育指导的综合

9、方案，均需要在具备相关资质的医疗机构进行（3级证据，A级推荐14 .采用M1PA、qPCR等经济的筛查技术，或者覆盖面广的ECS技术,全面开展对育龄人群的SMN1致病变异携带者热点筛查(2级证据，B级推荐I5 .为每一位备孕或已孕的女性提供SMA筛查(3级证据，B级推荐6 .携带者筛查和咨询最好在婚前或怀孕前进行,建议夫妻双方同时筛真3级证据，B级推荐二级预防一、概述SMA二级预防主要是指通过筛查孕早中期胎儿SMN1基因进行产前诊断,及早发现SMN1基因致病性变异,并进行干预，是SMA三级预防中的第二道防线。由于SMA病情严重、治疗费用昂贵，且一级预防尚未在全国普及，产前诊断是我国现阶段SMA

10、主要的预防手段。产前诊断是指在遗传咨询和诊断的基础上，对妊娠早中期高风险和严重危害的胚胎或胎儿进行准确诊断。二、产前诊断的方法1 .产前诊断的对象：(1)生育过SMA患儿的夫妻；(2)夫妻双方均为SMA携带者;（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前并未行基因诊断，再生育前已经通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻。2 .产前诊断时机及采集样本类型：（1）孕早期（1012周）采集胎儿绒毛；（2）孕中期（1822+6周）采集羊水细胞。3 .产前诊断技术：（1）SMN1缺失型推荐采用M1PA或qPCR或ECS技术；（2）局限性说明：如果缺少父母基因型数据，无法检测胎儿新生的SMN1

11、微小变异；无法检测胎儿为SMN12+0基因型携带者；无法检测胎儿为SMN1缺失的低比例嵌合体。4 .注意事项：（1）母源污染是导致错误产前诊断的重要根源，对绒毛组织要尽量去除可能的母源组织，当羊水有血性污染时要进行细胞培养，无论是绒毛还是羊水，均应同时以短串联重复序列或单核甘酸多态性为标记进行连锁分析，排除母源污染的可能；（2）实施产前诊断前必须预分析先证者及父母的基因型，先证者的SMN1的变异类型需明确才可制定该家系产前诊断的策略和诊断技术。5 .局限性：（1）大部分产前诊断机构仅针对SMN1缺失型进行产前诊断；（2）复合杂合变异的SMA家庭行产前诊断应到有检测SMN1微小变异经验的机构进行

12、。三、SMA二级预防的遗传咨询1 .告知SMA产前诊断的目的和可能的结果（正常个体、携带者或受累胎儿2 .告知获得产前诊断结果，胎儿的取舍由其父母知情选择。3 .告知产前诊断的方法及原理以及基因检测范围局限性。4 .告知产前诊断的价格和报告时间，取材的种类和时间。5 .告知产前诊断的孕妇，产前诊断取材中可能会无法避免母源污染，有需要重新取材的可能。6 .告知获得SMA产前检测报告后需继续进行遗传咨询。四、SMA二级预防流程（图3）和推荐意见1.SMA产前诊断的对象：（1）生育过SMA患儿的夫妻（2级证据,A级推荐）;（2）夫妻双方均为SMA携带者（2级证据，A级推荐）;（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻（3级证据A级推荐