最新：局部进展期肝门部胆管癌新辅助治疗研究进展.docx

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1、最新：局部进展期肝门部胆管癌新辅助治疗研究迸展摘要肝门部胆管癌是恶性程度较高的胆道肿瘤，由于其起病隐匿，使得很多病人在就诊时已处于局部进展期甚至晚期，丧失根治性手术机。近年来的一些研究结果显示，新辅助治疗可以提高这部分病人的手术RO切除率，改善远期预后。但大多数研究仍停留在回顾性、小规模的阶段，尚缺乏大规模、多中心的研究。后续需要更多更大规模的随机对照来进一步确定新辅助治疗的有效性及安全性。肝门部胆管癌(hi1arCho1angiocarcinoma,HCCA)是起源于Oi上皮的恶性肿瘤，原发于胆囊管汇合处以上及左右肝管二级分支以下。近年来,全球范围内HCCA发病率逐年上升，是胆管癌中最常见的

2、肿瘤，占50%60%1oHCCA恶性程度较高，病人预后较差。根治性切除手术是目前唯一的治愈性手段。但由于HCCA起病隐匿，肿瘤发生区域解剖复杂，邻近组织器官关系密切,易发生纵向和横向肿瘤浸润，Nagino团队的研究显示可以获得RO切除且未发生淋巴结转移的病人仅占43.2%2,部分病人发现时已处于局部进展期，失去了根治性手术切除的机会。新辅助治疗在诸如乳腺癌、结肠癌、肝癌等肿瘤方面已取得长足的进步3-5,将其应用于HCCA或许可以帮助部分局部进展期肝门部胆管癌的病人重新获得根治性手术的机会，提高病人预后。1局部进展期的定义对于局部的HCCA,从能否获得RO切除的角度将其分为3类：可切除HCCA,

3、交界可切除HCCA,以及局部进展期HCCAoHCCA的RO切除包括获得病理证实的阴性纵向切缘以及环周切缘，而影响RO切除的关键因素就是胆管及血管RO切缘的获取。阴性的胆管切缘可由极限体积肝切除（肝左右三区切除）获得，而阴性的血管切缘则由合并血管切除重建获得。血管切缘无需扩大手术即可获得即为可切除HCCA,血管切缘需要合并血管切除重建来获得即为交界可切除HCCA,扩大手术仍不获得阴性切缘即为局部进展期HCCAo同时，淋巴结分期也会影响HeCA病人预后。因此，局部进展期HCCA主要会包括以下部分或全部特征:（1）肿瘤浸润双侧肝管二级分支，超过各自门静脉二级分叉的边界（P点和U点工（2）肿瘤浸润到双

4、侧肝动脉或肝总动脉或者健侧门静脉二级分支，为获得足够切缘而无法保证血管重建安全性。（3）淋巴结位于美国癌症联合委员会（AJCC）N2期。HCCA的局部进展期目前尚无确定性的定义，但是大致存在一些共同的观点。不同分期的病人存在药物使用强度、肿瘤药物敏感性等方面的差异，进一步明确定义将对今后临床试验纳入人群选择有意义,同时有助于分析既往新辅助治疗对于不同分期病人的有效性。2 HCCA新辅助化疗药物方案研究进展目前尚未有局部进展期HCCA新辅助治疗的标准方案，全球许多机构均在探索之中，多数是基于目前在晚期HCCA系统治疗方面取得一些进展的方案。晚期HCCA的系统治疗一线化疗方案是基于ABC-02等试

5、验的结果，主要包括顺粕与吉西他滨联用（Gem+Cis）z吉西他滨与替吉奥联用(GemS1)等方案。2023年，Kuriyama等6报告了将GemS1方案用于HCCA的研究。该研究中将无远处转移的HCCA分为可切除，交界可切除以及局部进展期3组。这3组主要分类依据是RO切除的可及性。其中伴有区域淋巴结转移的可切除组，交界可切除组以及局部进展期组均接受了GemS1方案，2周期后评估了可切除性。最终3组的切除率分别为89.7%x73.9%.30.0%,RO切除率差异无统计学意义(P=0.828),5年疾病特异性生存率差异也无统计学意义(P=0.873该研究是首个探究新辅助化疗治疗局部进展期HCCA有

6、效性的前瞻性试验,遗憾的是文中并未报道GemS1方案的客观反应率。之后Matsuyama等7也开展了GemS1方案用于治疗边界可切除HCCA的二期临床试验，在这个试验中边界可切除定义为区域淋巴结阳性并且肿瘤侵犯单侧或双侧门静脉或肝动脉，或者是BismuthIV型HCCAo试验招募了60例病人，术前采用3周期的GemS1方案,然后通过CT及正电子发射计算机断层显像(PET-CT)评估，处于稳定,部分缓解或者完全缓解的病人将进行根治性手术。最终43例病人获得了根治性切除，他们的3年和5年生存率分别为55.8%和36.4%而未切除获得病人的3年和5年生存率分别为12.7%,12.7%0在该研究中纳入

7、了52例T4期病人,获得了81.3%(35/43)的RO切除率，可以看到新辅助治疗具有一定的作用。但由于这是一个单臂研究，同时客观缓解率仅有3.4%(2/58),GemS1方案的有效性需要进一步验证。晚期胆管癌辅助治疗中吉西他滨+顺粕+白蛋白结合型紫衫醇方案(Gem+Cisnab-P)三联化疗方案取得不错的客观缓解率和疗效8,一些研究者探索其在新辅助治疗中的价值。Choi等9对于GemCisnab-P作为局部进展期HCCA的新辅助治疗方案有效性进行了探索。该研究中的局部进展期与笔者团队定义类似，研究纳入了64例远端胆管癌（extrahepaticCho1angiocarcinoma,ECCA）

8、病人,每4周期评估1次是否可以进行根治性切除。最终57例ECCA病人实施了手术（包括29例HCCA）,获得91.2%（52/57）的RO切除率，1年生存率为95%。在可评估的41例ECCA病人中,客观缓解率为63.4%26/41）,甚至有6例病人获得了病理完全缓解，显示出这一三联化疗方案较高的应答率与应用于新辅助治疗的前景。但该研究需要更长的随访周期，更大规模的随机对照来进一步确定该方案的有效性及安全性。值得注意的是，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）也报道了该方案用于肝内胆管癌新辅助治疗的有效性（客观反应率23%,疾病控制率90%）10o新辅助治疗的关键点之一在于治疗方案高效的应答率，在晚期胆

9、管癌系统治疗中累积经验后，研究者们意识到胆管癌的异质性是影响治疗效果的一大因素，单纯的化疗方案治疗会具有一定的局限性，在新辅助治疗中往往会将不同亚型分开研究，同时开始探索联合方案的价值。3 HCCA新辅助靶向药物方案研究进展靶向治疗是基于肿瘤基因组信息的治疗方法，相较于化疗方案，往往更具针对性，有进一步提高有效性的潜力。目前，PemigatinibJnfigratinib,Futibatinib已相继获FDA批准用于携带FGFR2融合或重排的既往接受过化疗的胆管癌病人，针对IDH1突变的Ivosidenib也成功获批，而BRAFV600E突变病人在ROAR临床试验中联合使用Dabrafenib

10、和Trametinib也获得了47%的客观缓解率m但上述可靶向突变在HCCA中的突变率较低，难以使大多数HCCA病人获益。回顾既往的HCCA基因组研究,人表皮生长因子受体-2(HER-2)扩增或突变是目前值得关注的HCCA中具有较高发生率(15%20%)的靶点1JO2023年ASCO公布了一些靶向HER-2扩增或突变药物的临床试验结果12-17,其中HERB试验中HER-2扩增病人获得了36.4%的客观缓解率12,81.8%的疾病控制率，但是紧急不良事件发生率81.3%,提示在该方案的使用中需要更为仔细的监测；SUMMrr试验中HER-2突变病人则获得了16%的客观缓解率15;MyPathwa

11、y试验中HER-2扩增病人获得了22.5%的客观缓解率，同时初步提示伴随KRAS突变或许会降低应答率17;其余一些篮子试验暂时没有标注胆管癌单独的结果。目前多数相关临床试验尚未结束，结果中大多缺乏各胆管癌亚型结果的分开报道，也没有对于病人基因背景的深入分析，期待更多试验结果的更新。部分试验中研究者也关注伴随突变的情况，这可以帮助进一步理解靶向药物的肿瘤生物学机制，为尝试多靶向药物联用提供基础。同时部分试验尝试靶向药物与化疗药物的联用16,获得了客观缓解率的提高，这也是值得新辅助治疗关注的一个方向。近年来另一个重磅的靶向药物就是之前难以靶向的KRASG12C相关药物的问世,在非小细胞肺癌领域取得

12、了喜人的效果18oKRASG12C也是HCCA常见的突变位点,截至2023年1月尚未有KRASG12C靶向药物用于HCCA的报道这也是HCCA新辅助靶向治疗值得关注的领域。4 HCCA新辅助免疫药物方案研究进展免疫治疗也是目前肿瘤治疗过程中的热门话题，免疫治疗在HCCA中的单独使用效果并不是十分理想，因此，许多研究开始尝试免疫治疗联合化疗、靶向等方案19oChen等20的研究结果显示,程序性细胞死亡蛋白(PD-1)单抗(卡瑞利珠单抗)联合GEMOX(吉西他滨联合奥沙利粕)方案一线治疗晚期胆道恶性肿瘤病人，客观缓解率可达54%,疾病控制率高达89%o较高的客观缓解率使得该方案具有成为HCCA新辅

13、助治疗方案的潜力。2023年ASCo也公布了部分免疫治疗方案的进展。由于之前二期临床试验出色的结果一一总体有66%(82/124)的客观缓解率211TOPAZ-1三期临床试验是其中最为引人注目的，该试验使用durva1umab联合GemCis方案治疗进展期胆管癌病人22-23,结果显示药物联用方案使得病人生存期获益，尤其是亚洲地区的人群；多种药物的联用安全性是关键问题，TOPAZ-1试验中也关注到各治疗组病人依从性很好，各维度分析多药联用并没有影响病人的生活质量。该方案值得在新辅助治疗领域进行进一步探索。免疫治疗联合化疗方案中还有来自1i等24的Toripa1imabGemS1方案研究也值得关

14、注，该方案作为一线治疗方案也在晚期胆管癌病人中获得了30.6%的客观缓解率和87.8%的疾病控制率。研究还报道综合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)1与更长的无病生存期相关，这项生物标记或许可以用于选择适用于免疫方案的病人。SAGC试验则尝试在免疫联合化疗方案的基础上加入抗血管生成靶向药物，取得了37.5%的客观反应率,显示出免疫联合化疗靶向方案的吸引力。这些多种联合方案组合的出现，使得胆管癌病人在出现耐药或者某些药物不耐受的情况下有了更多的治疗选择，在合适选择相关病人的情况下，将这些方案应用于局部进展期HCCA的新辅助治疗或许也可以取得不错的效果,目前相关试验正在

15、进展包括NCTO5640791、NCT05451290以及NCT04308174o5 HCCA新辅助局部治疗方案研究进展局部治疗往往是许多外科医生面对局部进展期HCCA时的治疗选择，尤其是放化疗联合方案已经在胆管癌新辅助治疗中得到了广泛关注。2017年,一项回顾性研究纳入了57例局部进展期的HCCA病人25,其中局部进展期定义与笔者团队类似，有12例病人接受了新辅助放化疗，7例病人获得了部分缓解，另外5例则是稳定状态。与术前分期相比，11例病人获得了降期,RO切除率为83.3%（10/12）,有2例病人取得了病理完全缓解，报道中接受新辅助放化疗病人取得了降期的优势（P=0.01）,以及一定的生

16、存期优势（但差异无统计学意义这项研究是一项回顾性研究，由于样本量问题未能对两组病人进行倾向性评分分组，会存在一定的偏倚，但是在两组中尽量纳入类似的肿瘤分期病人，为新辅助治疗有效性评价提供了一个良好的背景。作为一项回顾性研究，其中也存在放化疗方案不统一问题,一定程度上也影响了研究结论的推广。2017年,Kobayashi等26也进行了一项新辅助放化疗治疗胆管癌病人的回顾性研究。研究包括了106例胆道恶曲中瘤病人（包括31例HCCA病人），多因素分析显示新辅助放化疗是影响病人预后的独立因素（HR=0.324,95%CI0.120-0.876）,3年的无病生存率可以达到78%o部分研究者尝试探索放化疗联用的理论基础，他们认为放疗通过调控DNA修复机制从而减少了化疗药物的耐药，二者联用起到了协同作用27o另外，目前还有一种新型的光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)逐渐应用于临床