计算药剂学-一种新的药物给药方式.docx
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1、计算药剂学.一种新的药物给药方式王威,叶朱一帆,高寒露,欧阳德方(音译)中国澳门大学中医药科学研究所中医药质量研究国家重点实验室摘要近几十年来,由于新分子实体(NME)的时间更长、成本更高和生产力更低,药物和药物递送在制药行业变得越来越关键。然而,目前的配方开发仍然依赖于传统的试错实验,这些实验耗时长、成本高、不可预测。随着计算能力和算法的指数级增长,近10年来,一门名为“计算药剂学”的新学科将大数据、人工智能和多尺度建模技术整合到药剂学中,为药物递送的范式转变提供了巨大的潜力。计算药剂学可以为药学科学家提供多尺度的透镜,揭示物理、化学、数学和数据驱动的细节,涵盖处方前研究、处方筛选、人体体内
2、预测和临床精准医疗。本文提供了计算药剂学和“Pharma 4.0”所有领域的全面和详细的综述,包括人工智能和机器学习算法、分子建模、数学建模、工艺模拟和基于生理学的药代动力学(PBPK)建模。我们不仅总结了这些技术的理论和进展,还讨论了该领域的监管要求、当前挑战和未来展望,如人才培养和未来制药行业的文化变革。关键词:计算药剂学;人工智能;机器学习;分子建模;过程模拟;数学建模;PBPK建模1当前的药剂学人们普遍认为,临床上应将活性药物分子制成合适的制剂或给药系统或剂型。近年来,新分子实体(New Molecular Entities, NMEs)的研发(R&D)效率,以医药行业每10亿美元的研
3、发支出中带入市场的NMEs数量来估算,逐渐下降。2007年对68种获批药物的研究显示,将单个NME推向市场平均需要15年2和高达25.58亿美元。美国食品药品监督管理局(FDA)每年批准的NME数量在20-50种化合物的情况下不断挣扎。此外,目前大多数获批的NME远未达到最佳临床表现,受到溶解度低、稳定性差和靶向效果差的限制。大约40%的NME面临水溶性低和生物利用度相关的挑战4。随着NME的生产力不断停滞,新型剂型正在进入医药行业的主流。新型配方的研发明显比NME的研发更具时间和成本效益。同时,利用给药系统(DDS)可以改善NME的药理学特征,如药代动力学(PK)和药效学(PD)。现代药剂学
4、与药物剂型和给药系统密切相关,自20世纪50年代以来经历了 60多年的发展。1952年,SmithKline成功引入了 Spansule技术的首个12小时控释制剂5,这代表了现代药剂学的开始。一般而言,现代药剂学可分为两代6, 7o在第一代(20世纪50.80年代)期间,物理化学的基本原理与药学整合到一个新的研究领域一一“物理药学”中。Takeru Higuchi教授是该领域公认的先驱。期间,成功开发了许多新剂型,包括加压定量吸入器(MDI)9和透皮贴剂产品(ScopH10,并从基础研究到临床应用取得了巨大成功。第二代(20世纪80年代至2010年)技术属于先进给药系统的类别。随着重组DNA技
5、术的发展,人胰岛素于1982年获得FDA批准。之后,众多生物制药产品进入临床。因此,开发了生物大分子的新制剂,用以递送肽和蛋白质数月,例如生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球 Decapeptyl(1986)、固体植入物 ZoladexDepot(1989)和聚乙二醇(PEG)化蛋白Adagen(1990)Uo期间,基于纳米技术的DDS也成为研究热点,每年发表论文数千篇。然而,除了传统的脂质体和纳米晶体制剂12, 13,所谓的纳米药物转化为临床产品非常有限,这引起了广泛的争议口4。可能的原因是目前的纳米医学由于人体的复杂性,无法有效到达靶位点15。近十年来,药物递送研究开始利用计
6、算机开发智能和靶向递送,如3D-print技术和数字药物。虽然几十年来药剂学取得了重大进展,但制剂的研发仍依赖于传统的试错实验,耗时长、成本高、不可预测。传统处方设计需要经历处方前、处方筛选、工艺放大和体内研究。如果结果不理想,整个过程需要重新测试。事实上,如今药剂学的困境就像是整个生物科学所面临的困境一样。英国研究与创新-生物技术和生物科学研究委员会(UKRI-BBSRC)在评论16中指出,生物科学必须处理规模更大、更复杂的数据。随着计算能力和算法的指数发展,当前的计算机建模和算法可以模拟或分析复杂的系统。因此,应用计算分析和建模方法使数据“可查找、可访问、可互操作和可重用”的数据密集型研究
7、模式被认为是处理不断扩大的“数据丰富”生物科学的有前途的策略。至于药剂学,由于它是一门多学科的科学,其数十年的发展产生了大量数据,因此数据密集型方法也应促进制剂的研发。2什么是计算药剂学?近十年来,一门名为“计算药剂学”的新学科将人工智能和多尺度建模技术整合到药剂学中,为改变当前制剂开发的范式提供了巨大的潜力口刀。计算药剂学能够为药学科学家提供多尺度视角,揭示物理、化学、数学和数据驱动的细节,涵盖化学稳定性、多态性、配方筛选和精准医学。计算方法在药剂学的各个领域都发挥着必不可少的作用,包括但不限于量子力学(QM)、分子动力学模拟、数学建模、基于生理学的药代动力学(PBPK)建模、过程模拟、人工
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