药品检验方法验证或确认操作规程.docx

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1、Q/DYGF G64 005-2010-00质量检验方法验证管理规定标准操作规程标题：药品检验方法验证或确认操作规程生效日期年 月 日页次：1/颁发质量管部门 理部分发部门质量部、QC编号：SOP-QA-092-01口新订、口修订、原文件号编制部门审核QA审核批准建立一个对新开发的检验方法、药典或客户提供的检验方法（检验方法仅限于GC、HPLC）,需进行的可行性及适用性的验证的规范程序，确保新开发的检验方法、转移应用的检验方法有效实施。1 .范围适用于对开发和新建立的分析方法、药典方法及客户提供的方法转移应用进行验证。2 ,引用标准根据GMP2010年版指南要求、中国药典2010版及中国制药企

2、业GMP指南要求而制定。3 .管理职能3. 1质量控制部负责本标准的制定与修订。3. 2质量控制部负责检验方法验证方案、计划模板的制、修订。4 管理内容4.1 新开发的GC或HPLC方法验证4. 1. 1选择性（或专属性）选择适当的仪器、试剂（包括仪器型号、GC或HPLC色谱柱，流动相配比等）使原料药生产工艺中可能存在的杂质（包括原料，中间体，前体及降解产物）与成品较好地分开，并确保主成份峰中没有其他干扰物质峰存在，必要时可采用二极管阵列检测器或质谱对组分的单一性进行评价和确认。4. 1.2精密度4. 1.2. 1系统精密度通过对单个测定值与平均值之间的偏差程度来衡量系统的误差。对同一均匀的样

3、品溶液或标准品溶液，连续重复进样六次，记录每次进样后各组分的响应，峰面积或峰高，计算各响应值与平均值之间的偏差一一相对标准偏差RSDo4. 1.2.2方法精密度通过测定样品含量与真值（平均值）的偏差程度来衡量样品制备过程（包括称量，稀释）中的误差。分别对同一批号的样品称量六次，按含量测定方法测定其含量，计算每一单一含量与平均含量之间的相对标准偏差RSD,除另有规定外通常RSD2. 0%o4 12 3中间精密度4.1. 2.3.1按验证确定的方法，同一人用同一仪器检测三批样品，每间隔24小时以上，测定一次，共测定3次。4.2. 2. 3. 2由两人使用不同的仪器分别检测同三批样品。4. 1.3

4、方法的线性范围4. 1. 3. 1在含量测定浓度的80120%选择五个不同的浓度点，每一个浓度需测定二次，记录各对应浓度下的相应响应值（峰高，峰面积或峰面积的比值），以衡量样品量与检测器响应间的线性对应关系。4. 1.3.2接受标准：相关系数r = 0. 991.004. 1.3.3在HPLC法有关物质测定时，测定浓度从总杂质120%至LOQ浓度选取五个点，每个浓度点测定二次。GC法残留溶剂测定时，测定浓度从残留溶剂限度的120%至L0Q浓度选取五个点，每个浓度点测定二次。4. 1.4方法的准确度衡量该方法的实测结果与真实值的吻合程度，即方法的回收率。4. 1. 4. 1取已知浓度的样品（浓度

5、范围为含量测定浓度的80%、100%、120%）各三份，每份进样测定三次，计算该方法的百分回收率。4.1.4.2用HPLC法进行有关物质测定准确度试验，取杂质的L0Q、50%、,每个浓度点50%、 100%、若样品测定浓100%、120%浓度四个点（也可根据产品质量情况选择其他点）测定三次。计算百分回收率。4.1. 4. 3 GC法残留溶剂准确度试验，取残留溶剂限度的L0Q、120%四个浓度点（也可根据产品质量情况选择其他点）溶液,度值低于限度值的10%时，应增加测定限度的10%的浓度点溶液。加入样品中，每个浓度点测定三次，计算扣除样品浓度后的百分回收率。4. 1. 5最小检测限4. 1.5.

6、 1仪器能检测到样品中各组分的最低检测浓度，不需定量。4. 1. 5. 2 操作.在仪器系统性实验符合检测要求的条件下，测定三次空白样品，洗脱时间需用覆盖整个样品中所有组分的流出。计算平均噪声水平。根据产品检验规程规定的检测浓度配制梯度浓度，单针进样。当信噪比为3.01.0,确定该浓度为待确定的最小检测限。将该浓度溶液重复进样三次，若三次所得图谱的信噪比均为3. 01. 0,则确定该浓度为最小检测限。4. 1.6最小定量限1.1.6.1 能够重复的、准确的测量峰面积（相当于供分析物）的进样量。峰高等于噪声高的10.01.0o1.1.6.2 操作：按检测限方法测定仪器的平均噪声，按最小检测限操作

7、方法操作，将按信噪比为10.01.0的浓度定为最小定量限。2 .1.7方法耐用性（仅在新开发的方法的第一次验证时进行）HPLC法，方法耐用性要求进行改变流动相比例和流动相PH值的测试，主要考察原料药生产工艺中可能存在的杂质（包括原料中间体、前体及降解产物）与成品主峰的分离度达到要求，并确保成品主峰中没有干扰峰存在，同时观察杂质峰的出峰顺序是否发生变化。GC法，方法耐用性要求进行改变柱温和载气流速测试，主要考察所有残留溶剂峰之间的分离度是否仍达到标准要求。4 . 1.8溶液稳定性HPLC法，将配制好的溶液每隔半小时进样一次，连续进样5次（即放置两小时），比较含量和有关物质的变化。4.2药典、客户

8、提供的检验方法的转移应用确认4. 2. 1方法选择性选择适当的仪器、试剂（包括仪器型号、GC或HPLC色谱柱，流动相配比等）使原料药生产工艺中可能存在的杂质（包括原料，中间体，前体及降解产物）与成品较好地分开，并确保成品峰中没有其他干扰物质峰存在，必要时可采用二极管阵列检测器或质谱对组分的单一性进行评价和确认。4.2.2系统适应性按药典方法及客户方法规定操作。4.2.3系统精密度、中间精密度、最小检测限、最小定量限、耐用性、溶液稳定性六项分别按4. 1. 2. 1、4. 1. 2. 3、4. 1. 5、4. 1. 6、4.L 7及4.L 8操作。4.3中间体分析（面积归一化法）的方法验证4.

9、3. 1选择性选择适当的仪器、试剂（包括仪器型号、GC或HPLC色谱柱，流动相配比等）使原料药生产工艺中可能存在的杂质（包括原料，中间体，前体及降解产物）与成品较好地分开，并确保成品峰中没有其他干扰物质峰存在，必要时可采用二极管阵列检测器或质谱对组分的单一性进行评价和确认。4. 3. 2系统精密度通过对单个测定值与平均值之间的偏差程度来衡量系统的误差。对同一均匀的样品溶液连续重复进样六次，记录每次进样后各组分的响应，峰面积或峰高，计算各响应值与平均值之间的偏差一一相对标准偏差RSDo4. 3. 3最小检测限在仪器系统性实验符合检测要求的条件下，测定三次空白样品，洗脱时间需用覆盖整个样品中所有组

10、分的流出。计算平均噪声水平。根据产品检验规程规定的检测浓度配制梯度浓度，单针进样。当信噪比为3.01.0,确定该浓度为待确定的最小检测限。将该浓度溶液重复进样三次，若三次所得图谱的信噪比均为3. 01. 0,则确定该浓度为最小检测限。4. 3. 4最小定量限按检测限测定方法测定仪器平均噪音，然后按信噪比等于10.01.0配制中间体前一步主原料的样品溶液。连续进样三次,计算组分的最小定量限。4. 3. 5准确度取常规检测浓度的150%、50%,检测所得含量，应与100%浓度所测含量SDW2. 0%o4. 3. 6溶液稳定性HPLC法，将配制好的溶液每隔1进样一次，连续进样5次（即放置5小时），比

11、较含量和有关物质的变化。4. 4不同的检验项目在进行分析方法验证或分析方法确认时须进行的验证或确认内容参考下表：性能参数鉴别含量有关物质（定量）有关物质（限度）验证确认验证确认验证确认验证确认准确度NoNoYesNoYes可能NoNo精密度NoNoYes可能YesYesNoNo专属性Yes可能Yes可能YesYesYesYesL0DNoNoNoNoNoNoYesYesL0QNoNoNoNoYesYesNoNo线性NoNoYesNoYesNoNoNo范围NoNoYesNoYesNoNoNo耐用性YesYesYesYesYesYesYesYes注：验证或确认时除参考上表外，还应根据产品的实物质量水

12、平确定须进行验证或确认的项目内容。5 ,模板进行检验方法验证或确认时，可参考下列模版形成验证或确认的方案和报告，也可根据客户的要求在下列模版的基础上进行修改。4.1 含量测试方法验证或确认模版（见附件1）4.2 有关物质测试方法验证或确认模版（见附件2）5. 3残留溶剂检测方法验证或确认模版（见附件3）5. 4检验方法验证或确认计划模板（见附件4）6. 注意事项6.1 在分析方法验证前，应确保分析仪器设备经过确认并处于其校验有效期内。6.2 试验过程应详细记录，包括色谱条件，样品、对照品、所用试剂的来源，含量，称量值，稀释过程，简要操作方法，仪器型号，计算公式及结果，必要的数据统计等。6.3

13、已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录，其包括修改的原因和相关数据说明，用来证明该修改后的方法和规定的方法同样准确可O含量测试方法验证或确认模版附件1:1、目的：2、方法来源:3、验证所用仪器设备及色谱条件3.1仪器设备名称型号序列号供应商高效液相色谱进样器泵检测器色谱工作站色谱柱3. 2测试条件检测波长：柱温：流速：进样量：3.3溶液制备3. 3. 1流动相的配制：4. 3.2空白(或稀释剂)：5. 3. 3样品溶液的制备：6. 3. 4标准品溶液的制备:3. 4验证所使用的试剂与标准品名称规格批号供应商4、验证过程4.1系统适用性待仪器稳定后，进规定量的标准溶液，注入色谱仪，平行

14、进样6次，记录色谱图。进样次数保留时间(min)峰面积123456平均值RSD%计算N= T=（除另有规定外RSD2.0%,T2.0）4. 2专属性进空白溶液、标准溶液、如有必要配制含生产产品所用主原料、中间、副产物的测试溶液，并进样。应证明以上物质不干扰被测物的测定个。除另有规定外，其相邻组分分离度应不小于1. 5.名称保留时间分离度4. 3系统精密度（同系统适用性）4. 4方法精密度用被测物质标准品定量称样并配制成相对浓度为80%、100%、120%三种测试溶液，每种溶液制备3份，每份溶液进样三次。计算每个样品三次进样的平均峰面积及RSD；计算每个浓度点的3份溶液的含量及相应的RSD；计算每个浓度点的平均含量及3个点间相应的RSD。除另有规定外R