医疗器械关键临床研究的设计考虑因素.docx

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1、医疗器械关键临床研究的设计考虑因素行业、临床研究者、机构审查委员会和美国食品药品管理局工作人员指南文件发布日期：2013年11月7日本文件草案发布日期：2011年8月15日对于有关本文件与CDRH监管器械相关的问题，请致电(301)796-5750或发邮件给以下电子邮件地址greg.camDbe11fda.hhs.gov(如必要)联系GregoryCampbe11t4。cDCIBWr对于有关本文件与CBER监管器械相关的问题，请致电3018276210联系StePhenRip1eyo美国健康与人类服务部美国食品药品管理局器械与放射卫生中心生物制品评价与研究中心HUB公众意见如有问题，可以在任何

2、时候联系美国食品药品管理局，文件管理部(地址：5630Fishers1ane,Room1061,(HFA-305),Rockvi11e,MD,20852)提交书面意见和建议供机构考虑。其他副本可从互联网获得其他副本。您也可以向dsmicafda.hhs.gov发送电子邮件请求获得本指南的电子副本或发送传真至301-847-8419请求获得硬拷贝副本文件。请使用文号1776确定您所请求的指南文件。也可以从以下机构获得本文件的其他副本：生物制品评价与研究中心(CBER)对外信息、外联与发展办公室(HFM-40)土也址：1401Rockvi11ePike,Suite200N,Rockvi11e,MD

3、20852-1448或致1-800-835-4709或301-827-1800,或发送电子邮件OCodfda.hhs.gov,或从以下网址http:WWW.fda.gov/Bio1ogiCSBIoOdVaCCineS/GuidancecomD1ianceRegu1atoryInformation/Guidances/defau1t.htm获得其他副本。目录1 引言42 使用范围V2.1 本指南涵盖的研究类型52.2 本指南未涵盖的研究类型63 证据等级和研究设计的监管概要73.1 PMA批准的法规标准:安全性和有效性的合理保证.83.2 有效的科学证据93.3 3风险.受益评估103.4 临床

4、研究证据等级和监管要求113.5 简明概念和研究设计原则124 医疗SW类型134.1 基于预期用途的医疗器械类型144.2 器械临床研究需要考虑的特殊因素755 关键研究设计中探索性研究的重要性166 临床研究设计选择的一些原则176.1 研究类型186.2 一般考虑:器械性能的偏倚和变化196.4 受试者选择.206.6 试验机构选择227 临耐效性研究247.1 临床研窕终点247.2 临个有效性研究的介入分配（随机）267.4 对比临床有效性研究的对照品297.5 安慰剂疗效和其他现象317.8 蓊上蓝我的优势和不足357.9 9些监管考虑因素388 诊断临床后曲热黄:388.2 目标

5、条件的临床参考标准408.3 诊断性能评价的研究人群418.4 研究计划,受试者悬着和样本采集428.5 诊断临床性能对比研究438.6 诊断性能研究中的设盲.448.7 与器械交互人员的技能和行为（从测试概念）448.8 诊断临床性能研究中的常见偏倚类型.459 保持临床研究的质量469.2 临处469.3 研究实施479.4 3研究分析499.5 关键研究的预期变化5010 临栩究1或方案5011 术语表51医疗器械关键临床研究的设计考虑因素行业、临床研究者、机构审查委员会和美国食品药品管理工作人员指南本指南代表了美国食品药品管理局(FDA)目前对这一主题的看法。本指南并非产生或授予任何人

6、权利,其作用也并非约束FDA或公众。如果方法符合适用法规和条例的要求,您可以使用替代方法。如果您想讨论替代方法,请联系负责实施本指南的FDA工作人员。如果您无法确定适当的FDA工作人员,请致电本指南标题页上列出的相应电话号码。1引言本文件旨在为支持医疗器械上市前提交的临床研究参与者和审查注册提交的FDA工作人员提供指南。虽然本机构整合了支持特定器械类型研究设计相关的政策，并调整满足监管要求的一般政策，本机构未进行描述可能适用于支持器械上市前提交的不同的临床研究设计，或规定申办者应该如何决定哪些关键临床研究设计应该用于支持特定器械的注册提交。本指南文件描述了可能用于满足上市前临床数据要求的医疗器

7、械临床研究开展相关的不同研究设计原则。本指南并不是为研究医疗器械提供最佳临床和统计实践的综合教程。医疗器械可能经历三个普遍的临床开发阶段。这些阶段可能是相互依赖，且在某个阶段进行全面的评估可以使下一阶段更加简单。首先，医疗器械可能经历一个探索性临床研究阶段。在这个阶段，会对医疗器械的局限性和优势进行评价。这一阶段包括首次人类使用研究和可行性研究。下一阶段关键阶段是用来获取评价器械对于已确定预期用途安全性和有效性的必要信息。通常包括一项或多项关键研究。最后，器械需要经过上市后阶段，其中可能包括一项或多项额外研究，以便更好地了解器械安全性，如罕见的不良事件和长期有效性。本指南探讨了与关键临床研究相

8、关的设计问题，但没有详细探讨其他阶段。医疗器械的关键研究是项决定性研究，在该研窕中采集支持医疗器械对于其预期用途的安全性和有效性评价的证据。根据一项或多项关键临床研究获得的证据通常作为确定医疗器械上市前批准申请（PMA）安全性和有效性的合理保证和FDA给出总体风险-受益决策的主要依据。在某些情况下，PMA可能包括多项旨在回答不同科学问题的研究。本指南的重点就如何设计临床研究支持PMA向申办者提供建议。然而，进行临床研究支持市场前公告（510（k）和新注册提交的申办者也可以采用本指南文件中所述原则。FDA的指南文件，包括本指南，不具有法律强制性责任。相反地，这些指南描述了FDA关于某个主题的当前

9、想法，并应仅被视为建议，除非引用了具体的条例或法规要求。FDA指南中使用的“应该”这个词时，表示建议或推荐的但不是必需的要求。2适用范围本指南描述了上市前临床研究I的设计原则，这些研究在确定医疗器械的安全性和有效性方面很关键。在本指南中，讨论了关键临床研究设计的实际问题和容易犯的错误，以及它们对可能从有关安全性和有效性的研究中得出的结论的影响。本指南中所讨论原则旨在帮助申办者的营销申请和帮助研究者设计足以提供有关器械安全性和有效性合理保证的研究。2.1 本指南涵盖的研究类型由于预期使用的范围和风险与医疗器械相关的风险以及执行临床研究的约束，本指南将按照一般方式处理关键临床研究。本指南概括了FD

10、A有关两大类医疗器械的建议： 治疗和整容器械 诊断器械根据本指南，器械开发人员可以了解每一个类别的器械的重要关键研究设计问题。与此同时，与FDA审查人员沟通（如通过提交前交流）在达成实用和合适的关键临床研究设计方面通常很有价值。1鉴于本指南的目的，studies（研究）”这个词与investigations（研究）”是相同的。本指南还包括了适用于21CFR第3部分定义的组合产品的器械特定问题的原则（如药械组合产品；器械生物制品产品）。然而，对于本指南中未介绍的组合产品，特定药物或生物学特定问题也可能是相关的。本指南旨在补充其他现有指南，并不是为了取代其他指南文件中描述的各项政策。在存在问题的情

11、况下，根据负责器械审查的中心不同，请直接咨询相应的FDA审查部门或器械与放射卫生中心（CDRH）小型制造商，国际和消费者援助中心或生物制品评价与研究中心（CBER）对外信息、外联与发展办公室（OCOD）。2.2 本指南未涵盖的研究类型尽管本指南未探讨以下研究类型，本指南讨论的一些原则适用于其中许多研究类型： 非临床研究（如实验室研究、动物研究或测量研究，以及对于体外诊断器械进行的分析验证研究）； 旨指支持人道主义器械豁免（HDE）申请的研究；参见美国食品药品管理局得HDE持有人、机构审杏委员会（IRB）、临床研究者和FDA工作人员指南-人道主义器械豁免（HDE）法规详见问答音陆网址：htiD：

12、WWW.fda.gov/MediCaIDeViCeSzDeviceRegu1ationandGuidance/GUidanCeDOCUmentS/uCm11o194.htm 上市前的可行性临床研究，或不属于关键阶段的其他上市前临床研究； 用于确立同类诊断器械临床有效性的研究（如提供使用相应治疗产品的安全性和有效性基本信息的体外诊断测试）。同类诊断器械的临床开发项目，通常是相应治疗产品临床开发项目的一部分； 上市后临床研究。虽然上市后临床研究的要求可能源基于上市前临床结果，上市后研究不能初步确定产品的安全性和有效性，且本指南并未探讨其设计问题。但是，本指南中讨论的原则在设计此类研究中可能是有用的

13、； 受CBER监管产品的研究可能需要试验性新药注册申请和生物制剂许可证注册申请，因此本指南的范围不包括捐赠者筛查。尽管这份指南主要是为了用于支持PMA的临床研究制定的，本指南的建议也可以用于支持某些510(k)和新注册提交(在适用的情况下可能包括临床资料)临床研究的设计。3证据等级和研究设计的监管概要医疗器械的临床研究必须符合一定的法规要求。本节将介绍以下内容： 适用于支持医疗器械上市前注册提交的临床研究设计的监管设计； PMA批准的法规标准； 适用于满足PMA批准的法规标准的临床和其他数据的监管要求； FDA如何评价数据以评估器械的风险和受益； 关于研究器械豁免(IDE)申请基本信息；以及

14、FDA有关简明定义确定的良好法规实践的当前意见。本指南反映了机构有关涉及人类受试者参与研究的设计、实施和记录、报告的标准。有关国际文件包括“赫尔辛基宣言”，并在国际标准化组织(ISo)14155:2011,医疗器械人类受试者临床研究-良好临床实践和通过国际协调会议(ICH)人类使用药蛊注册技术要求GCH)E6良好临床实践:统一落前中进行了进一步解释。21CFR第50、54、56和812部分下的FDA法规清晰地阐明了适用于医疗器械临床研究的药品临床试验管理规范(GCP)要求。此外，FDA指南文件介绍了FDA当前有关GCP和临床研究实施的意见。FDA的GCP指南文件歹U表，请参考WWW.fda.g

15、ov/RegU1a1OryInformatiOfVGUidanCe$/UCmI22Q46.hm,符合GCP(适用于医疗器械)能保护人类受试者的权利，安全和福祉，确保合理科学地实施临床研究以及结果的可信度，规定了申办者和临床研究者的职责，并协助申办者、研究者、机构审查委员会(IRB),以及其他伦理委员会，监管当局和参与医疗器械开发、评审的其他机构。如果器械的临床研究是在美国地区以内进行的，则该临床研究必须符合21CFR第56部分(IRB),第50部分(知情同意)，第812部分(研究器械豁免(IDE)中适用的法规。如果器械的临床研究是在美国以外进行的，提交旨在为了支持PMA,按照IDE进行的，则该研究应当符合21CFR第812部分。21CFR814.15(a)o如果器械临床研究完全是在美国以外地区进行，且不是按照IDE进行的，则根据21CFR814.15,如果数据是有效的且研究者是按照“赫尔辛基宣言”或研究进行国家的法律法规进行的，则FDA将接受为支持PMA而提交的研究，无论是否给人类受试者提供了更多的保护。如果外国数据适用于美国人群和医疗实践，如果研究是由具有被公认能力的临床研究者进行的，如果需要进