NCCN临床实践指南解读：胰腺癌.docx

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1、NCCN临床实践指南解读：胰腺癌有着癌王之称的胰腺癌，一直是临床治疗的难点。晚期胰腺癌系统治疗，还是以化疗为主。近年来进展迅速的免疫治疗，尚未在胰腺癌获得适应症批准。靶向治疗药物，PARP抑制剂、KRASG12C抑制剂治疗效果显著，但限于突变频率较低，受益患者较少。BRAFV600E突变阳性.RET基因融合阳性患者，在2023.V2版NCCN指南中都有相应治疗药物的推荐。本文在指南更新解读的同时进行胰腺癌系统治疗药物梳理。胰腺癌特征及流行病学胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%2023年中国预计新发/死亡超12万人

2、。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有癌王之称。疾病特点I胰腺癌的免疫抑制微环境导致药物治疗进展缓慢SUS癌的免疫抑制特性腺癌的BuS癌研究中免疫治疗策BS92。的WWBU有KRAS突变，与多种下游免疫拉涮的效应途径相关：MDSCPD-1I；治疗Bw1e1目葡已出现多种免疫治疗策略，包括将异PDACff1跑通过自虚依SB性机制选择性3MHC1分子,从而实现溶B1体降帐及非特异性免疫治疗、肿疮疫苗、过继性免疫细胞疗法PDACff1胞含有高比例的CIX7,可Ie止吞噬作用以及ApC的抗原呈送：以及蝴B因子治疗等；PDACIUHB促结缔组班型的Mt环境.并触岫促进

3、肿发生ID免阍1删特性.正在进行的免疫IK床试给，霎为组合疗法.胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。一胰腺癌基因突变研究几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测用NGS研究表明，KRASJP53.CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因

4、的突变频率低于10%其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PA1B2而其他癌基因（BRAFxMYCxFGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法,对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。2023.V2NCCN胰腺癌指南一一本文以NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2）及靶向治疗药物进展,细数目前

5、胰腺癌领域已有的研究进展。HNationaIComprehensiveCancerNetworkNCCNC1inica1PracticeGuide1inesinOnco1ogy(NCCNGuide1inese)PancreaticAdenocarcinomaVersion2.2023December6,2023NCCN.orgNCCNGuide1inesforPatientsavai1ab1eatwww.nccn.org/PatientSContinue靶向治疗药物进展BRAFV600E突变.RET基因融合突变NCCN胰腺癌临床实践指南(2023.V2)系统治疗药物更新主要有两点：在转移性胰腺

6、癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗方案(GoodPS和PoorPS)在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼(Se1percatinib)BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少,所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。靶向治疗药物进展一PARP抑制剂NCCNGuide1inesVersion2.2023PancreaticAdenocarc1noma近

7、年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂在胰腺癌领域也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%7%,但有所突破已实属不易。奥拉帕利(O1aparib)和芦卡帕尼(rucaparib)在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下：PARPi联合ICIs研究试验解读试验设计入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的粕类药物治疗后并未进展,即没有粕耐药。按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mgdaycyc1e,伊匹木单抗3mgkgIV4cyc1e,cyc1e=21day(N

8、=45);尼拉帕利200mgdaycyc1e,纳武利尤单抗480mgIV/cyc1e,cyc1e=28day(N=45)o治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。Figure1rTriaIproAIe研究设计结果在2018年2月7日至202310月5日期间,91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivo1umab组（n=46）或尼拉帕利+ipi1imumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗二44;尼拉帕利+伊普利单抗=40）o中位随访时间为2

9、3.0个月（IQRI5.0-31.5）。尼拉帕利加nivo1umab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3-32.9;p=0.0002,而无效假设为44%）;尼拉帕利加ipi1imumab组中,6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9;p=0.045）。尼拉帕利加nivo1umab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipiimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。尼拉帕利加niv。IUmab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例8%患者中）、贫血（2例4%）和血小板减少症（2例4%）,而在尼拉

10、帕利加ipi1imumab组：疲劳（6例14%）,贫血（5例11%）,高血压（4例9）。没有治疗相关死亡。MxnbevMrisk(numbercensorad)MpidbpIcwAxnabTwneMrx.r4M0mMkn(months)3S19107S30(4(W)(W)(11)(U)(U)TWneweMndomHMiofiInKn附NvmberMrek(3(IS)(15)(16)F勺UrV2:Kapbn-M4erestimatesofpro9ri0n-fEsuw1andovcn11surviva1hrogrsoo-freesua1ObjCetcresponserate*McdUnpro9rc

11、5sion-freesav4.monthsMedianvefMmonthsMcdunPjWCKfreesurva1monthsMedianovera11SUfVTvMmonttnNirap*ribp1usno1umAbPatrtM4439444437373232OvUome20e%(S32稣p(MK244%77X(11S)19(223)132(81-16)U2(81-167)IS(Is49)12(1-203)NiraparibP1utipiimumabPMn30OvCcome(4474kp-004SW44%1SK(S3O5)S1(51O6)173(12-219)76g111)V3(U9-222

12、)7-6(2-123)应0(42S7)Dstaann,%(95%MmeMan(95*Q1un*esthcwtseStMedDDDeADu9eBepnraPMientswrtthmewrabacaaecWyT*f2:Ef1kacyCbUinaNpatientsandinthosewithoutpath09ekvariantsinDNArepair9encs有效性数据创新点相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。靶向治疗药物进展一一KRASG12C抑制剂Sotora

13、sib在胰腺癌领域的探索RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS,其中，KRAS突变最为常见，大约占85%o数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRASp.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌，3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRASpG12C突变（V1%）。3040SO607080Preva1enceofmutations(%)PancreaticcancerAppendicea1cancerSma11bowe1cancerCo1orecta1cancerAmpu11arycancerNon-Sma11-CeII1ungcancerCancerofunknownprimaryCervica1cancer1UngcancerEndometria1cancerGastrointestina1neuroendocrinetumourUterineendometrioidcarcinomaGermce11tumourOeophag