CART细胞非临床概述.docx
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1、申请分类:新药申请(申请事项:临床试验)注册分类:治疗用生物制品I类*CART细胞(规格:)资料项目名称:非临床概述研究机构名称:研究地址:主要研究者姓名:实验者姓名:试验起止日期:原始资料保存地点:联系人姓名:联系电话:联系地址:申请机构名称:目录表索引2图索引22.4.1, 非临床试验策略概述32.4.1.1 非临床研究项目选择的依据32.4.1.1.1 *CAR-T细胞制品的基本信息32.4.1.1.2 *CAR-T细胞的作用机制32.4.1.1.3 *CAR-T细胞的临床拟用适应症32.4.1.1.4 *CAR-T细胞临床拟用适应症的流行病学和目前治疗概述42.4.1.1.5 立题依据
2、42.4.1.1.6 *CAR-T细胞制品的注册分类及非临床研究设计52.4.2, 药理学62.4.2.1 *CAR-T细胞的非临床主要药效学研究62.4.2.1,1体外活性研究61.1.1. 1.2体内抗肿瘤活性研究62.4.3. 药代动力学62.4.4. 毒理学72.4.5. 综合评估和结论92.4.5.1 *CAR-T细胞的有效性92.4.5.1.1 *CAR-T细胞的药效学试验设计和方法评价92.4.5.1.2 *CAR-T细胞药效学研究结果分析和评价92.4.5.2 *CAR-T细胞的安全性102.4.5.2.1 *CAR-T细胞毒理学试验设计和方法评价102.4.5.2.2 *CA
3、R-T细胞毒理学试验结果分析和评价112.4.53*CAR-T细胞的药代动力学122.4.5.3.1*CAR-T细胞药代动力学试验设计和方法评价122.4.53.2*CAR-T细胞药代动力学试验结果分析和评价122.454*CAR-T细胞的非临床药理毒理研究结果对临床研究方案的意义132.4.6.参考文献13表索引表1.*CAR-T细胞的非临床研究项目5图索引图1*CART细胞亚群分析错误!未定义书签。图2.*CART细胞感染效率检测结果6图3.在靶细胞刺激后生*CAR-T细胞的细胞因子释放6图4不同效靶比条件下CART细胞对肿瘤细胞的杀伤效率错误!未定义书签。图5CFSE标记的*木松CART
4、细胞在靶细胞刺激下的增殖能力检测错误!未定义书签。2.4.1, 非临床试验策略概述2.4.1.1 非临床研究项目选择的依据2.4.1.1.1 *CAR-T细胞制品的基本信息根据药品注册管理办法附件3生物制品注册分类及申报资料要求(试行)中治疗用生物制品的注册分类要求,*CAR-T细胞属于1类治疗用生物制品,是利用基因工程方法对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰后制备的注射用细胞悬液。*CAR-T细胞具有可以特异性识别CD19抗原阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体(CAR),能够靶向识别并杀灭患者体内的肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。CAR重组基因片段是其识别肿瘤细胞表面的特异性抗原CDI9、进
5、而杀伤肿瘤细胞并实现自身扩增的关键序列。*CAR-T细胞制品的基本信息如下:外观:Ph值:成分:性状:规格:临床用药剂型:用法用量:药品包装:药品贮藏:有效期:1.1.2 .1.2*CAR-T细胞的作用机制将CAR基因转到入供试者的T细胞中激活CAR-T的生存、扩增、体内转运及效应细胞功能,发挥特异性杀伤CD19抗原表达阳性细胞作用。1.1.3 *CAR-T细胞的临床拟用适应症资料项目编号:模块24B-A1D和难治或复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤(rrB-NHDo2.4.1.1.4 *CAR-T细胞临床拟用适应症的流行病学和目前治疗概述急性淋巴细胞白血病(acute1ymphob1astic1eu
6、kemia,A11)是最常见的儿童和成人急性白血病之一,是一种生物学特征和临床异质性很大的恶性血液肿瘤。目前A11的治疗方法包括化疗、放疗、异基因造血干细胞移植等。但由于淋巴细胞白血病易广泛浸润及复发,预后均不理想。对于r/rB-A11可以使用挽救化疗、再次异基因造血干细胞移植或支持治疗,但是疗效均不理想,5年总生存率约为7%。恶性淋巴瘤(也称为淋巴瘤)是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,可分为非霍奇金淋巴瘤(NH1)和霍奇金淋巴瘤(H1)两类。非霍奇金淋巴瘤是一种异质性较大的疾病,在我国淋巴瘤患者中的占比达87.69%。目前淋巴瘤的治疗方法主要有化疗、放疗、手术和骨髓移植。但由于高度异质性,淋巴
7、瘤的治疗效果与预后并不理想,r/rB-NH1患者往往预后不良。2.4.1.1.5 立题依据CAR-T(Chimerican1igenreceptorT,嵌合抗原受体T)细胞治疗是利用基因工程方法,对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰,使其表达出可特异性识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体(CAR),从而能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并进行攻击,达到治疗肿瘤的目的。CD19分子是特异性表达于不同分化阶段的B淋巴细胞表面的抗原,将可识别CD19的单链抗体可变区基因序列与淋巴细胞免疫受体的胞内区序列拼接后,转染至T细胞中,即可制备出特异性攻击CD19阳性的B细胞恶性肿瘤的CD19CAR-T细胞。美国FD
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