2023铁蓄积在破骨细胞增殖分化作用中的研究进展全文.docx

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1、2023铁蓄积在破骨细胞增殖分化作用中的研究进展(全文)摘要破骨细胞是人体唯一具有骨吸收功能的细胞，在骨修复重建过程中发挥着不可代替的作用。近年研究发现铁蓄积与破骨细胞增殖分化异常密切相关，铁蓄积通过产生大量活性氧，激活下游丝裂原活化蛋白激酶与核因子-KB通路，诱导破骨细胞的增殖分化，从而引起骨量丢失，削弱骨骼强度。本文就铁蓄积调控破骨细胞增殖分化的相关机制进行综述。铁作为人类生长发育所必须的微量元素，参与体内相关蛋白的合成、氧的运输、电子转移、转录调控、细胞呼吸以及ATP的生成等过程，对维持机体健康至关重要1。铁离子水平升高后可产生大量活性氧(reactiveoxygenspecies,RO

2、S),激活下游的信号通路，抑制成骨细胞增殖并促进破骨细胞增殖分化，诱导骨代谢发生紊乱，进而参与诸多骨科相关疾病的发生发展2。诸多研究聚焦于铁蓄积抑制成骨细胞分化及骨形成的相关机制，且已较为明确，但关于铁蓄积对破骨细胞的作用机制却知之甚少。因此，深入探讨铁蓄积调控破骨细胞增殖分化的相关机制，对预防及治疗破骨细胞骨吸收异常导致的相关疾病具有重要意义。1细胞内铁代谢的调控细胞内铁一方面来源于衰老红细胞和肝脏，一方面来源于饮食，饮食中的铁主要为三价的非血红素铁和二价的血红素铁。在十二指肠的酸性环境中，Fe3+可经Dcytb铁还原酶介导还原为Fe2+状态，然后由上皮细胞膜上的二价金属转运体以直接摄取的方

3、式转输至细胞内3。部分铁离子以合成铁蛋白的方式贮存在肠上皮细胞的细胞质中，其余铁经铁转运蛋白自肠上皮细胞输送至血浆。血浆中的转铁蛋白（Ff）是人体内唯一的铁转输蛋白，可与铁离子结合成为Fe3-Tf,并通过位于细胞表面的铁转运蛋白受体，由内吞小体以内吞的形式转运至胞内4。内吞小体膜上质子泵介导的离子交换，导致膜内PH值降低，内吞小体中Fe3+-Tf被释放至细胞质，并在铁还原酶的催化下还原为Fe2+o胞质中的Fe2+进入线粒体合成Fe-S簇、血红素及线粒体铁蛋白，参与三竣酸循环和有氧呼吸；在胞浆中与铁蛋白结合、构成多种酶，如：脂氧化酶、NADH脱氢酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等5;通过膜铁转运蛋白转

4、运到细胞外；多余的铁离子则蓄积于胞浆的铁池中。适度的铁蛋白自噬在维持细胞生理性铁稳态中发挥至关重要的作用。铁蛋白是人体储存铁的主要形式，由重链和轻链组成，重链含有的亚铁氧化酶可将Fe2+氧化为稳定的Fe3+进行储存，轻链则可直接螯合Fe2,当机体处于缺铁状态时，铁蛋白降解并释放游离铁，以调节细胞内铁含量。核受体共激活因子4作为铁蛋白自噬的关键调节因子，与铁蛋白靶向结合，并传递至溶酶体中降解释放出游离铁离子，其介导的铁蛋白自噬构成了细胞内铁代谢的重要组成部分。止匕外，肝脏铁调控和巨噬细胞铁的外排也维持着细胞内铁稳态。衰老的红细胞经吞噬细胞吞噬后可释放出铁离子，参与铁的循环利用。肝脏具有储存铁离子

5、，感知、调控体内铁含量的功能，可以分泌铁调素与小肠铁转运蛋白结合，诱导其内化与降解，调控铁的吸收，进而调节细胞内铁含量6。人体铁调节传感器功能障碍及某些血液系统疾病，如：B-地中海贫血，也影响细胞内铁代谢，升高细胞内铁含量，对人体造成损害7。马臣杰等网认为铁蛋白自噬与Fe3+-Tf的摄入是细胞内铁的主要来源，若Fe3+-Tf摄取过量或铁蛋白自噬降解异常，则会导致铁蓄积。2铁蓄积对破骨细胞增殖分化的调控RoS在铁蓄积诱导破骨细胞的增殖分化及活化的过程中起着重要作用，是铁蓄积与破骨细胞增殖分化之间的桥梁。铁蓄积升高细胞内ROS水平，激活MAPK及NF-KB通路，促使破骨细胞异常分化,骨量大量丢失，

6、从而导致骨质疏松、骨坏死等疾病的发生发展。2.1 ROS的产生细胞内Fe2+浓度增加与ROS的水平升高关系密切，细胞内Fe2+浓度升高后一方面通过芬顿反应产生高活性的ROS,一方面可以通过影响各种酶的活性及线粒体的功能，参与ROS的生成9。此外，人体抗氧化系统功能异常，如：胱氨酸/谷氨酸转运体功能障碍，也与ROS的蓄积有关。芬顿反应是ROS大量产生的主要机制，铁蓄积可以直接介导芬顿反应的发生，进而升高细胞内RoS水平10。线粒体是产生RoS的主要场所，由线粒体外膜、膜间隙、内膜和基质四部分构成。铁蓄积可以使线粒体DNA突变后导致线粒体呼吸链功能失调从而造成电子异常渗漏，游离的电子与氧分子反应产

7、生超氧阴离子11o孙侠等13发现线粒体内氧化磷酸化时，有2%4%的氧气转变为ROSo细胞内铁代谢紊乱诱导线粒体内膜去极化，也是ROS产生的原因之一。Wang等14认为铁蓄积可以导致线粒体膜电位去极化，电压依赖性阴离子通道开放，而线粒体电压依赖性阴离子通道的开放可以促进线粒体ROS的产生。除此，线粒体膜去极化后，线粒体膜电位稳定性下降，线粒体膜通透性转换孔开放，铁蓄积产生的ROS进入线粒体后，激活ROS诱导ROS释放（RIRR）机制，形成恶性循环，诱导ROS爆发。周青15通过实验发现过量的RoS可以抑制二甲基精氨酸二甲胺水解酶U,导致二甲基精氨酸的积累，二甲基精氨酸不仅可以抑制内皮型一氧化氮合成

8、酶活性，降低一氧化氮合成，还能促使内皮型一氧化氮合成酶解偶联，进一步产生ROSo胱氨酸/谷氨酸转运体（SystemXc-功能异常也是ROS蓄积原因之一。位于细胞膜上的SystemXC-是由重链S1C3A2和轻链S1C7A11组成的，介导外源性胱氨酸与内源性谷氨酸的跨膜运输的逆向转运蛋白。生理状况下，胱氨酸的摄取与谷氨酸的外排处于相对平衡的状态，胱氨酸进入胞内被还原成半胱氨酸，并参与谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）与谷胱甘肽（GSH）结合催化过氧化氢和氢过氧化物分解为H20与醇，达到清除自由基，维持细胞内自由基含量的平衡与稳定的目的，如图2所示。若SystemXc-减少或失活，细

9、胞则无法正常摄取胱氨酸，GSH合成减少，GPX4活性降低，胞内H2O2蓄积，并在Fe2+的参与下通过芬顿反应产生大量氧自由基。Bj0rk1nd等16通过实验发现细胞内GSH含量会影响ROS的水平。Xu等17证实GSH具有清除ROS的作用。Novgorodov等18发现SyStemXC-功能异常能够导致胞质内谷氨酸蓄积,谷氨酸可以诱导线粒体膜通透孔的开放，促进线粒体ROS的产生。2.2 ROS对破骨细胞增殖分化的调控细胞内ROS水平升高是破骨细胞异常增殖分化的主要原因。破骨细胞由巨噬细胞分化而来，其形成主要受核因子-KB受体激活剂配体(RANK1)的调控19。RANKRANK1OPG是破骨细胞经

10、典分化通路，RANK1/OPG也是评价破骨细胞分化和功能的关键指标20。细胞内ROS水平上升后,可激活RANK/RANK1/0PG信号通路，上调RANK1的表达，RANK1与RANK结合导致受体的三聚化并募集衔接蛋白肿瘤坏死受体相关因子6(tumornecroticfactorreceptor-associatedfactor6,TRAF6)。随后激活多个下游信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与核因子-KB(NF-B)通路，进而诱导破骨细胞分化,导致骨吸收能力增强，骨量下降21。2.2.1MAPK信号通路：RANK1通过调节MAPK信号通路及其下游信号通路，细胞外调节蛋白激酶(ERK)

11、、p38和C-Jun氨基末端激酶(JNK)调节破骨细胞的增殖分化。MAPK/ERK信号通路是破骨细胞分化相关的重要通路之一，在破骨细胞分化过程中发挥着重要作用。RANK1与其受体RANK结合后通过Raf及其下游信号分子MEKI/2激活ERK,上调激活蛋白-1(activatorprotein1,AP-I)复合物的转录活性，AP-1复合物中含有C-FoS和C-Jun,与破骨细胞的分化和功能关系密切。C-Fos和C-Jun活化入核后与活化T细胞核因子I(NFATCI)的C端结构域结合，转录破骨细胞特异性基因，并调控其翻译过程，影响破骨细胞的增殖分化。另有研究22-23发现,RANK1诱导ERK持续

12、磷酸化并维持C-Fos蛋白水平增加，并增强金属蛋白酶9(MMP-9)的表达及活性，促进破骨细胞增殖与骨吸收。MAPK/P38信号通路可调节破骨细胞分化，对骨吸收和重塑意义重大24oRANK1与RANK结合后导致破骨细胞前体中p38通过接合蛋白TRAF6磷酸化,活化的P38通过调节C-Fos和NFATd,诱导抗酒石酸酸性磷酸酶、组织蛋白酶K和E-钙黏蛋白等基因的表达，参与破骨细胞的分化25。研究26发现，p38活化后在Ser727处诱导STAT1磷酸化，并促进干扰素Yi秀导因子表达与分泌，刺激破骨前体细胞分化和破骨细胞粘附。止匕外，MAPK/P38信号通路与NF-KB通路存在相互作用,活化的p3

13、8可诱导NF-KB通路中p65亚基的磷酸化，导致NF-B和NFATd的转录增加。Kang等27研究表明通过抑制MAPK/P38通路，上调血红素加氧酶1,可以抑制破骨细胞分化。MAPK/JNK通路也是影响破骨细胞增殖分化的重要通路之一,RANK1和RANK结合激活MAPK/JNK通路，诱导TRAF6的募集,进而激活下游信号通路，诱导AP-1磷酸化，促进破骨细胞的分化，并抑制破骨细胞的凋亡。孙淑萍等28发现脂多糖(1PS)是炎症性骨病的一种突出致病因子，通过生成ROS作为第二信使激活JNK-STAT3-NFATc1途径，从而诱导破骨细胞的形成。马涛等29实验发现JNK/AP-1信号通路中相关蛋白表

14、达明显上升,破骨细胞增殖分化能力增强，骨量显著降低，认为破骨细胞的增殖分化与MAPK/JNK/AP-1信号通路密切相关。邹德勋等30发现JNK抑制剂SP600125处理后,破骨细胞分化的进程受到抑制，小鼠原代骨髓单核/巨噬细胞f-肌动蛋白环明显减少。f-肌动蛋白环作为细胞骨架的重要组分，是破骨细胞功能活化的重要标志，与破骨细胞骨吸收功能关系密切31。2.2.2NF-KB信号通路：NF-KB信号通路是破骨细胞增殖分化的另一关键通路,包括RE1与抑制蛋白家族，由NF-B1(p50)、NF-B2(p52)、Re1A(p65)、ReIB和C-Re1五种转录因子组成32。正常情况下，p50-p65二聚体

15、与抑制蛋白家族中的抑制因子结合并处于静息状态，细胞内ROS含量升高后,激活RANK1,抑制因子被降解,p50-p65二聚体核易位，与核内相应启动子结合，诱导破骨细胞分化。研究33,34发现，RANK1-NF-KB途径激活后可活化破骨细胞分化的主转录因子NFATd,进而调控TRAP、CTSKxMmP9等破骨细胞特异性基因的表达。费禧禧等35发现铁剂干预后,高铁去势组小鼠较去势组胞核蛋白P65、胞浆蛋白PI-KB达明显上升，骨量丢失明显增加，认为铁蓄积可通过NF-B通路影响破骨细胞活性。王啸等36通过研究发现铁干预后细胞差异基因表达多集中于NF-B通路，并通过凝胶电泳迁移率实验证实铁蓄积通过激活NF-KB信号通路，刺激破骨细胞增殖分化，抑制NF-KB通路后，高铁环境对破骨细胞的促分化作用明显减弱。3总结综上所述，铁蓄积在破骨细胞增殖分化过程中发挥着重要作用。铁蓄积可以导致线粒体呼吸链功能失调、芬顿反应亢进及SystemXc-功能异常，产生大量ROS,上调RANK1,激活下游MAPK/ERK.MAPKp38xMAPK/JNK与NF-KB信号通路，进而诱导破骨细胞增殖分化，致使骨吸收增加，骨骼骨量降低，导致骨质疏松、骨坏死等疾病的发生。阐明铁蓄积诱导破骨细胞异常增殖分化的机制，对于调节骨代谢，预防及治疗破骨细胞增殖异常所导致的相关疾病具有重要意义。（参考文献略）