2023血管钙化的分子机制和治疗干预全文.docx
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1、2023血管钙化的分子机制和治疗干预(全文)血管钙化是心血管疾病中的磷酸钙沉积过程,严重危害人类健康,除衰老外,与动脉粥样硬化、高血压、主动脉瓣狭窄、冠状动脉疾病、糖尿病及慢性肾脏疾病等多种疾病的病理过程相关,是心血管事件发生的有力预测因素。其发生机制复杂,既往机制研究揭示了血管平滑肌细胞转分化、磷和钙环境及基质囊泡对血管钙化进展的重要性,然而血管钙化的潜在分子机制仍需阐明。血管钙化目前尚无有效的治疗手段,但最近证据表明,其不是被动的不可逆合并症,而是受多因素调节的主动过程。一些针对潜在分子机制的潜在方法为血管钙化的治疗带来希望。近期,中山大学附属第八医院黄辉教授团队发表综述,重点关注血管钙化
2、与潜在细胞和分子机制的关系,例如慢性炎症、内质网应激(ERS)、线粒体功能障碍、铁稳态、程序性细胞死亡(PCD)及其他细胞代谢动力学,汇总了血管钙化信号通路的最新研究,以探索可能的分子机制,旨在促进血管钙化的预防和治疗。图1.与血管钙化相关的多种疾病血管钙化炎症的分子机制炎症是生物体在面对感染、损伤或其他有害状况时最基本和最重要的免疫反应之一,由一组复杂的介质驱动,如氧化应激、版基应激、C反应蛋白(CRP)和各种细胞因子。然而,炎症也会引起不良反应,从而加剧组织损伤。最近科学研究提出,慢性炎症是衰老和年龄相关疾病的主要危险因素。促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子TNF-白细胞介素I1-邛、I1-6、
3、环加氧酶COX?、诱导性一氧化氮合酶)的持续上调可激活下游炎症信号通路,促进疾病进展。以前研究发现,血管钙化在多方面受到炎症调节。包括炎性细胞因子的作用、炎症触发血管平滑肌细胞(VSMC)向成骨表型转化、炎症调节羟基磷灰石沉积过程等。综上,全身炎症和局部炎症对血管钙化的发病机制至关重要。内质网应激对血管钙化的影响内质网应激(ERS)参与多种疾病进程z是一种泛在的病因机制,内质网应激是细胞的重要防御机制,最大限度地对抗内外源性的应激,应激可激活下游信号使得蛋白折叠功能恢复或细胞死亡,在多细胞动物中,持久或者强烈的内质网应激会引发程序性细胞死亡或者凋亡。然而,持续存在的ERS状态正在成为越来越多的
4、疾病关键因素,包括血管钙化、肺动脉高压、动脉粥样硬化、代谢性疾病和癌症。有研究表明,ERS可以通过多种信号通路促进血管钙化的进展。本文讨论了ERS对血管钙化的影响机制,包括ERS调控VSMC向成骨表型转化、调节血管钙化中细胞外囊泡(EV)的释放、介导血管钙化中的细胞凋亡、参与自噬介导的血管钙化、桥接细胞铁死亡和血管钙化等。总之,ERS通过复杂的分子机制和不同的信号通路促进血管钙化的进展(图2)。图2.内质网应激(ERS)对血管钙化的影响线粒体功能障碍对血管钙化的作用线粒体在能量产生、细胞代谢、肿瘤和衰老中起着重要作用。大量研究表明,血管钙化与线粒体功能障碍有关。通过甲基-4-苯基-1,2,3,
5、6-四氢口比碇(mPTP)打开频率、透射电镜下线粒体膜电位及其形态、ATP的产生和耗氧率的测量,报道了过度裂变和稀缺线粒体自噬会破坏线粒体的正常结构并损害吸气功能。这个过程可以通过核受体亚家族4组A组成员1(NR4A1)沉默逆转。然而,NR4A1DNA-PKcsp53通路激活加速了VSMC的成骨表型转变和钙沉积。因此,保护性线粒体自噬可抑制线粒体功能障碍并延缓血管钙化的进展。在血管钙化引起的CKD存在时,减轻神经元线粒体功能障碍可能是治疗神经退行性疾病的有用靶点。最近一项研究发现,棚皮素可通过抑制线粒体裂变来减弱血管钙化。不仅榔皮素,硫辛酸可通过逆转线粒体功能障碍和恢复Gas6Ax1Akt生存
6、通路来减弱血管钙化。线粒体功能障碍对血管钙化影响的一种机制是对钙和磷酸盐超负荷的反应,这种超负荷使衰老的VSMC进入促炎状态。基于上述文献,线粒体功能障碍被视为血管钙化的关键原因(图3)。图3.线粒体功能障碍在血管钙化进展中起关键作用铁稳态与血管钙化的关系铁参与细胞的许多生物活动。铁稳态在调节骨骼发育和代谢方面的新兴作用已被许多临床试验阐明。铁假说于1981年首次提出,表明较高水平的储存铁会促进心血管疾病,而缺铁可能具有动脉粥样硬化保护作用。FeAST试验证明,与减铁治疗相关的全因死亡率及死亡、非致死性心肌梗死和卒中的风险显著降低。然而,补铁似乎是治疗慢性肾病伴发血管钙化相关贫血的关键。这一悖
7、论吸引了大量研究追求细胞内巨噬细胞铁对血管钙化的影响。最近,大量研究发现,铁稳态可以影响炎症过程、ERS和线粒体功能,以调节血管钙化。慢性炎症、ERS和线粒体功能障碍是血管钙化发病机制的基础。这些发现证实了铁稳态对血管钙化的重要性。细胞死亡对血管钙化的影响VSMC在血管钙化发展中起着举足轻重的作用。据报道,N1RP3介导的VSMC细胞焦亡参与了莺尾素对抗血管钙化的分子保护机制。另有研究表明,在AGEs诱导后,HASMCs钙化在Atg7-动物模型中重新染色。Atg7被认为是一种自噬抑制剂,表明自噬是糖尿病相关血管钙化的重要机制。1)铁死亡与血管钙化:铁死亡(ferroptosis)是近年发现的一
8、种铁离子依赖的由脂质过氧化引起的程序性细胞死亡形式;被描述为一种自噬性细胞死亡过程。自噬通过调节细胞内铁稳态和活性氧产生,在诱导铁死亡发生过程中发挥核心作用。最新研究显示,铁死亡可能是炎症的起始因素,或者至少具有促炎作用。考虑到炎症的相互关系,假设铁死亡可能具有导致血管钙化的相同炎症过程。2)线粒体功能障碍在铁死亡和血管钙化间的作用:汇总分析研究结果可知,铁死亡可以通过抑制线粒体功能障碍作为血管钙化治疗的靶标。3)铁稳态对铁死亡和血管钙化的影响:随着铁死亡的探索,铁稳态已成为一种有前途的治疗策略。结合铁稳态对铁死亡的特殊性和重要性,我们认为铁死亡为血管钙化的分子机理研究提供了新的见解。如上所述
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