2023胆囊癌转化治疗的研究现状全文.docx
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1、2023胆囊癌转化治疗的研究现状(全文)摘要笔者通过回顾胆囊癌药物治疗的临床研究,对胆囊癌转化治疗的现状进行了阐述。多数胆囊癌在诊断时即为晚期,恶性程度高,手术切除率低,预后差。随着转化治疗的逐渐开展,系统治疗联合外科手术切除的治疗模式提高了局部进展期或晚期胆囊癌患者的手术切除率,改善了患者预后。目前已发表的胆囊癌转化治疗研究中多以回顾性研究为主,缺乏大型、多中心的前瞻性研究,且治疗方案仍以化学药物治疗为基础,缺乏联合靶向和免疫治疗的研究。期待更多高质量的临床研究可以对胆囊癌转化治疗方式作出一线推荐。胆囊癌通常起源于胆囊黏膜上皮,为胆道系统最常见且预后最差的恶性肿瘤1。2023年全球有1930
2、万新诊断癌症患者和近1000万癌症相关死亡病例,胆囊癌占新诊断癌症患者的0.6%和癌症相关死亡患者的0.9%2o迄今为止,根治性手术仍是胆囊癌患者获得长期生存的唯一方法。但是胆囊癌初始发病隐匿、恶性程度高、侵袭性强且易转移扩散,只有约10%20%的患者能够得到早期诊断3-4,大多数患者诊断时即为晚期,丧失了手术机会,晚期胆囊癌患者5年生存率仅为5%15%5.近年来胆囊癌转化治疗的探索,使得部分局部进展期或晚期胆囊癌患者获得了手术机会,改善了生存预后。因此,如何将局部进展期或晚期的胆囊癌患者通过转化治疗后获得RO切除是胆道外科医生应该关注的临床问题。1转化治疗的定义转化治疗是指通过将化学药物治疗
3、、放射治疗、靶向和免疫治疗、局部治疗等手段进行组合应用,将原来无法切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤,从而提高手术切除率和改善治疗效果的方法。在当前开展的胆囊癌转化治疗的相关临床试验的患者选择过程中,转化治疗与新辅助治疗在患者选择方面往往会存在一些重叠。新辅助治疗是指在手术治疗之前,对癌症患者进行药物治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗或其他局部治疗的方法,它与手术后辅助治疗相对应。广义的新辅助治疗指的是手术前一系列的治疗方式,包括对不可切除肿瘤进行的转化治疗;但是严格来讲,新辅助治疗的目标患者仅为可以接受外科手术的患者,其目的是在手术前缩小肿瘤体积,降低手术难度,优化手术切除范围,减少术后复发和提高
4、患者长期生存。例如,乳腺癌的新辅助治疗可以为患者提供接受保乳手术的机会,或者对于结直肠癌患者可以缩小手术切除范围并保留肛门。但是新辅助治疗也存在一些缺点,比如可能会延长治疗时间、增加治疗成本等。转化治疗通常适用于不可手术切除或者交界可切除的患者,目的是创造手术干预的机会,进而延长患者生存时间。因此,适合接受转化治疗的患者是符合姑息治疗条件的患者亚组。目前对转化治疗和新辅助治疗纳入患者的冲突在很大程度上是由于对于不可切除的定义尚未达成共识。转化治疗最早用于结直肠癌肝转移的治疗6,现已用于胃癌7、结直肠癌8、肝细胞癌9、胰腺癌10、胆道恶性肿瘤11等。需要注意的是,转化治疗并不总是成功的,一些患者
5、即使进行了积极的治疗,也可能无法切除;止匕外,这些治疗可能会产生严重的副作用,应在多学科协作团队(mu1tidiscip1inaryteam,MDT)下仔细监测和管理这些副作用。总之,胆囊癌的转化治疗是一种旨在使最初不可切除的肿瘤经过治疗后可进行根治性手术切除的方法。转化治疗的决定应由MDT讨论后做出,并且在整个治疗过程中密切监测患者。2胆囊癌转化治疗的研究进展目前胆囊癌的转化治疗还未广泛开展,尚缺乏大型的多中心的前瞻性研究。但是胆囊癌药物治疗方面的进步依然为转化治疗提供了一些明确的方向。2.1 以化学药物方案为基础的转化治疗胆囊癌的标准化学药物治疗方案是吉西他滨联合顺的(gemcitabin
6、ep1uscisp1atin,GC),GC方案较单独使用吉西他滨方案具有生存获益(中位总生存期分别为11.7个月和9个月)12;后又出现以吉西他滨为基础的其他化学药物方案,包括吉西他滨联合替吉奥13、吉西他滨联合奥沙利粕14、GC联合白蛋白结合型紫杉醇15、GC联合替吉奥16等。这些化学药物方案使部分局部进展期或晚期胆囊癌患者获得了客观缓解,甚至重新获得了手术机会。因此,一些研究团队开始探索手术能否为这些转化治疗后获得缓解的患者带来生存获益。国内外均有转化治疗成功后手术切除的个案报道17-20。2017年,CreaSy等21在回顾性研究中分析了1992-2015年间74例局部进展期胆囊癌或区域
7、淋巴结阳性患者的转化治疗(该研究中局部进展期定义为患者出现黄疸或血管或胆管受累而无法切除),经过以吉西他滨或粕类为基础的化学药物治疗后客观缓解率为25.7%(19/74)疾病控制率为51.4%(38/74),最终有22例患者获得了手术机会,其中10例(14%)达到了根治性切除,而且获得根治性切除者较非根治切除者明显获得了更长的生存期(中位生存期分别为50.1个月和10.8个月该项研究结果提示了部分局部进展期胆囊癌患者对化学药物治疗有反应,并通过根治性手术改善了预后。但是由于此研究是回顾性研究,受到固有的选择偏差和数据缺失的影响,选定的群体可能不能完全代表整个局部进展期胆囊癌或淋巴结受累的胆囊癌
8、患者的情况。2023年,Noji等22报道了一项最初无法切除的胆道恶性肿瘤转化治疗后手术的多中心回顾性研究,研究中有10例胆囊癌患者这10例患者转化治疗后接受手术者5年生存率为38.2%,中位生存时间为34.3个月,优于仅接受化学药物治疗的患者,因此提出,转化治疗似乎会使某些特定患者获益。但在该研究中,各解剖亚组缺少亚组分析,同时各研究机构间没有统一的转化治疗方案以及客观缓解率的统计;并且由于是回顾性研究,手术可行性与手术时机的确立各机构间也缺乏统一标准。2023年,SWOG1815研究23报道了GC联合白蛋白结合型紫杉醇方案对于局部进展期胆囊癌患者的客观缓解率为28%,与GC方案比较接近(2
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