2023肝窦内皮细胞在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展完整版.docx
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1、2023肝窦内皮细胞在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展(完整版)摘要非酒精性脂肪肝性肝病(NAF1D)在世界范围内广泛流行,是非常严重的公共卫生问题,目前尚无有效的药物治疗措施。肝窦内皮细胞(1SECs)是肝脏中占比最大的非实质细胞,但目前1SECs在NAF1D中发挥的作用尚不明确。现就近年1SECs在NAF1D中相关研究进展进行综述,以期为后续的研究提供一定的参考。肝脏由实质细胞肝细胞与众多非实质细胞(non-parenchyma1ce11zNPC)构成。肝窦内皮细胞(1iversinusoida1endothe1ia1ce11sz1SECs)是肝脏NPC中丰度最高的细胞,占NPC总数的70%
2、以上1。1SECs是高度特化的内皮细胞,构成肝血窦的主体。1SECS在维持肝脏稳态中起着重要作用,包括调节血管张力、维持肝星状细胞(hepaticste11atece11zHSC)静息状态、参与炎症反应及血栓形成、调控免疫反应等2-3。非酒精性脂肪性肝病(non-a1coho1icfatty1iverdisease,NAF1D)是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积的一类临床病理综合征4。NAF1D的特征是肝脏炎症、脂肪变性、肝细胞损伤和纤维化,其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(non-a1coho1icSteatohepatitis,NASH)、NASH相关肝纤
3、维化/肝硬化及肝癌等5。NAF1D严重危害人类的健康,是亟待解决的公共卫生问题,但仍缺乏有效的药物治疗措施。目前认为1SECS在肝纤维化、门静脉高压、肝脏再生的过程中发挥了非常重要的作用6,但1SECs在NAF1D中扮演的角色至今仍未明确。近年的研究发现,1SECs以多种方式参与了NAF1D的发生和发展,并有希望成为潜在的治疗靶点。因此本文就1SEC在NAF1D中的最新研究进展进行综述,以期为后续的相关研究提供一定参考。一、1SECS在正常肝脏中的作用肝血窦与肝细胞间存在Disse间隙,此处存在一定数量的HSC以及定植于肝脏的巨噬细胞即Kupffer细胞。目前认为1SECs的主要生理功能包括调
4、节血管张力、调节免疫反应、参与凝血以及维持HSC静息等8。在正常情况下,1SECs表面富含直径为100150nm的窗孔。1SECs可以通过改变窗孔直径和数量调节肝血窦内外的物质交换与信息交流9。此外,1SECs缺乏完整的基底膜,因此肝细胞可以直接从血液中获得氧气及营养、进行细胞间的信号交流10。这时正常的1SECS被称为分化型1SECs,高度表达其特异的窗孔化及缺少基底膜两大表型。当1SECS受损时(如暴露于缺氧、毒物、机械剪切力、病毒等),1SECs的窗孔数目及直径显著下降,基底膜开始出现,内皮功能受损,肝细胞与血液之间的物质交换及信息交流明显异常,这一过程称之为1SEC毛细血管化,而此时的
5、1SECs也被称为去分化1SECs11o1SECs的毛细血管化被认为在很多疾病病理进程中发挥了重要作用。由于1SECs富含窗孔及缺少基底膜的特性,也决定了1SECs的许多生物学特性。1SECs可以分泌如一氧化氮等血管活性因子调节血管张力,维持肝脏的刚性强度及血流动力学的变化12。1SECs因其特殊的窗孔结构,可以作为“筛板”过滤很多到达肝脏的抗原,因此1SECs也是非常重要的抗原提呈细胞13。此外,1SECs在识别抗原后或者受到损伤时可以分泌多种细胞因子,调控机体的炎症反应14。与此同时,作为凝血反应的主要调节细胞,1SECs通过多种信号通路调控凝血信号,产生促凝剂和抗凝血因子,招募中性粒细胞
6、以及与血小板相互反应,使止凝血维持动态平衡15。除此之外,当高度分化的1SECs存在时可以维持HSC的静息态,抑制细胞外基质的合成,延缓肝纤维化的进展16。二、1SECs通过调控炎症反应参与了NAF1D的进展1SECs在NAF1D进程中表现出直接的抗炎作用。Kus等17的研究结果显示与早期NAF1D相比,晚期NAF1D小鼠中1SECs表现出显著的促炎表型内皮活化基因细胞间黏附分子-1(interce11u1arce11adhesionmo1ecu1e-1zICAM-1e-选择素和血小板内皮细胞黏附分子(P1ateIetendothe1ia1ce11adhesionmo1ecu1e-1,PECA
7、M-1)显著上升1炎症因子环加氧酶(cyc1o-oxygenase,COX)-2,白细胞介素(inter1eukin,I1)-6,还原型辅酶I氧化酶-2(reducedcoenzymeIIoxidase2,NOX-21前列环素(prostag1andin,PG)E2表达明显增加但与此同时,抗炎因子单核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1inducib1eprotein-1,MCPIP1PGI2xPGD2也明显增加。这表明1SECs在NAF1D进程中有很强的抗炎作用。McMahan等口8通过微列阵筛选了NAF1D小鼠原代1SECs及1SEC
8、s细胞系TSEC经游离脂肪酸刺激后激活的相关通路,结果显示脂肪酸导致原代1SECs和1SEC细胞系中炎症趋化因子配体(CC1)2又称人巨噬细胞趋化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1)、趋化因子(C-X-C基序)配体(C-X-Cmotifchemokine1igandzCXC1)10和CXC116的表达降低。趋化因子表达下降可以抑制单核细胞在肝脏的浸润。这表明在NAF1D的进程中1SECs可以直接参与抗炎作用。此外,1SECs还可以介导与炎细胞的相互作用影响肝脏炎症。Guo等19的研究显示,脂毒性的肝细胞可以分泌富含Imegrin1的外泌体作用
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