2023指导唾液腺癌系统治疗的分子检测指标完整版.docx

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1、2023指导唾液腺癌系统治疗的分子检测指标（完整版）唾液腺癌（SGC）是一组头颈癌，较为罕见，具有异质性，复发、晚期和转移性SGC对细胞毒性化疗和免疫治疗的敏感性较低。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括HER2上调，雄激素受体过表达，Notch受体激活，NTRK基因融合和RET变异,治疗结果显著改善。本文回顾了SGC精准治疗情况，包括当前的系统治疗选择，正在进行的临床试验和未来方向。背景唾液腺癌（SGC）是一组异质性肿瘤，起源于大唾液腺（腮腺、下颌下腺和舌下腺）以及散布在整个呼吸消化道的数百个小唾液腺。SGC可分为20多种亚型,包括黏液表皮样癌（MEC）,腺样囊性癌（AC

2、C）,涎腺导管癌（SDC）,腺泡细胞癌（AciCC）,以及分泌性癌（SC）,不同亚型的临床行为差异很大。虽然每种组织学亚型都较为罕见，但SGC约占头颈癌的5%0局部SGC的治疗以手术和放疗为主，而无法手术、复发和转移性SGC对细胞毒性化疗敏感性较低治疗选择受限。类似地，免疫检查点抑制剂单药治疗在SGC中疗效不佳。因此,SGC的治疗具有挑战性。过去十年，在SGC中发现了许多可靶向治疗的分子变异，包括基因融合、突变和关键信号通路激活，SGC的治疗因此发生了巨大变化。本文回顾了SGC的临床管理现状，重点关注靶向治疗的未来方向。临床表现和评估唾液腺癌通常表现为可触及的肿块，可能与疼痛、面神经麻痹、淋巴

3、结肿大、牙关紧闭、溃疡和瘦管有关。大唾液腺肿瘤初始评估首选超声（US）,尤其是腮腺浅叶肿瘤。当存在侵袭性特征，或肿块位于腮腺深叶、小腺体或舌下腺时，应进行对比增强MR1或CT用于进一步评估。初始评估很少使用PET-CT,因为恶性和良性肿瘤都表现出葡萄糖摄取，但当存在局部区域扩散或远处转移时，PET-CT可能在分期和监测中发挥作用。患者可发生淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯、面神经受累、颈部淋巴结扩散和颅底浸润，为预后不良预测因素。诊断时淋巴结受累多见于MEC和SDC,而远处转移，尤其是肺转移,多见于ACCeUS引导下细针穿刺抽吸（FNA）是首选的活检方法，尽管特异性差异很大，从MEC的63%到腺

4、癌的85%不等。鉴于不同亚型之间的特征重叠且经常需要辅助检查，专业的病理审查对于精确诊断至关重要。局部SGC的治疗选择局部SGC的主要治疗方案为手术土放疗，无论亚型如何。手术包括腺切除术和广泛的局部切除，目的是切缘阴性。如果诊断时存在淋巴结转移，则需要进行同侧颈部清扫。建议对大多数ACC进行辅助放疗（RT）,基于研究显示，早期患者总生存期（OS）改善，晚期患者局部控制改善。在非ACCSGC中，术后放疗获益仅限于具有高风险特征的肿瘤，包括pT3-T4,切缘（接近）阳性、血管或神经周围浸润、多发淋巴结转移和淋巴结包膜外侵犯。回顾性研究显示，部分患者获益于辅助放化疗，正在等待NCT01220583.

5、NCT02776163和NCT02998385的随机数据。对于无法手术的疾病，可以考虑根治性放疗，但ACC和非ACC的长期控制率分别为50%和20%含粕根治性放化疗目前仅限于姑息性或探索性使用。局部治疗后局部区域控制率很高，一项单中心回顾性研究显示，5年后，只有7.2%的患者原位复发。然而，43%的患者发生远处转移，最终需要全身治疗。无法手术.复发或转移性SGC的管理：侧重于精准治疗黏液表皮样癌黏液表皮样癌（MEC）是最常见的SGC亚型，好发于腮腺。MEC具有特征性的影像学表现，表现为边界明确（低级别）或浸润性（高级别）肿块,与沿面神经扩散到颍骨乳突部有关。MEC由表皮样细胞、黏液分泌细胞和中

6、间细胞组成，组织学分级可预测预后。5年OS从低级别/局部MEC的98%到高级别/转移性MEC的25%不等,疾病复发可为原位复发、局部淋巴结扩散或远处转移（肺部最常见）。高级别或转移性MEC通常采用化疗单药或联合治疗，包含顺钳、氟尿喀咤和/或紫杉醇，但临床显著缓解率较低，且持续时间较短（表1）。一项Ib期试验使用帕博利珠单抗治疗PD-11阳性SGC,包括10例腺癌患者和3例MEC患者，客观缓解率（ORR）为12%,中位缓解持续时间仅为4个月，令人失望。TAB1E1Treatmentoutcomesinrecurrent/metastaticsa1ivaryg1andcarcinomaTumort

7、ypeTreatmentObjectiveresponserate%(n)Mediandurationofresponse(mos)AnyChemotherapy15-35Wide1y,ariab1ePembro1izumab612(3)3.9Nivo1umab73.8to8.7(4)1.8-4.9ACC1envatinib4143115(3)to15.6(5)9.1-17.5Axitinib44-457.7(2)to9.1(3)5.5-5.7Apatinib464713.9(10)to33.8(22)12-17.7A11O14811.6(9)PendingHER2TCH49100(5)18D

8、ocetaxe1+Trastuzumab5070.2(40)8.9PertuzumabTrasiuzumab5160(9)9.2T-DM15290(9)NotreachedAR+Bica1utamideGosere1in5318(6)11Bica1utamide+TriPtOrdin64.7(11)11Bica1utamide+1euprore1inacetate5541.7(15)8.8Enza1utamides643(2)5.6Abiraterone5721(5)5.8NTRKfusionpositive1arotrectinib5890.9(10)35.2Enirectinib5985.

9、7(6)10Note.Objectiveresponseratesarereportedaspercentageswithabso1utenumbersinparentheses;abso1utenumbersarenotprovidedforchemotherapyresponseasthisisampositeofnumerousstudies.Abbreviations:ACC,adenoidCySIiCcarcinoma;AR.androgenreceptor;IIER2,humanepiderma1growthfactorreceptor;NTRK1neurotrophict)osi

10、nereceptorkinase;RT.radiation;TCH.docetaxe1+caop1atin-trastuzumab:T-DM1,ado-trastuzumabemtansine.表1.复发/转移性SGC治疗疗效超过50%的MEC具有独特的t(11;19)(q21-22;p13)易位，导致CRTC1-MAM12融合基因，组成性激活CREB介导的转录。虽然t(11;19)(q21-22;p13)检测可以辅助MEC诊断，但关于该易位是否能够预测生存数据相互矛盾。在MEC异种移植模型中zCRTC1-MAM12融合阳性细胞表现出对EGFR靶向治疗的体内敏感性，但尚未开展相关临床试验。只有

11、个别病例报道了EGFR抑制剂对MEC患者的疗效。多达三分之一的MEC患者携带人表皮生长因子受体2（HER2新增，HER2阳性疾病的靶向治疗受到关注。此外,CDKN2A,TP53zCDKN2B,BAP1,PIK3CA,HRAS,BRCA和ERBB2变异发生率也较高。腺样囊性癌腺样囊性癌（ACC谩恶性SGC第二常见亚型,约占诊断病例的10%oACC好发于小唾液腺，局部浸润率高，偶尔可见不连续的神经周围跳跃性病变。ACC的预后较差，5年生存率为24%-45%o全身化疗方案，包括顺粕单药、顺粕加慈环类药物、顺粕加吉西他滨、CAP（环磷酰胺、多柔比星和顺笆）、紫杉醇、米托慈醍、长春瑞滨和表柔比星,缓解率

12、较低。CAP是最常用的方案,一项ACC患者系统回顾显示，ORR为25%,持续时间从6到77个月不等。在最近的一项CAP试验中，ORR为14.3%,疾病控制率为85.7%,中位OS为23.4个月。长春瑞滨加顺粕的ORR更高，为35%,疾病控制率为87.5%,但中位OS较短，为16.9个月。这些方案毒性较高，限制了其使用。免疫检查点抑制剂疗效与化疗相似。例如，纳武利尤单抗治疗46例ACC患者的II期NISCAHN试验数据显示，6个月无进展率为33%,而非AcC患者为14%。然而，中位无进展生存期（PFS）仅为4.9个月。这些方案的疗效相似，因此其选择主要考虑副作用。抑制血管内皮生长因子（VEGF）

13、的多激酶抑制剂（MKI）是ACe全身治疗的另一种选择，尽管获益不多（表1）。MKI仑伐替尼获批用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和子宫内膜癌，两项研究纳入了复发/转移性ACC患者接受仑伐替尼治疗,部分缓解率分别为11.5%和15.6%,中位PFS分别为9.1个月和17.5个月。MK1阿昔替尼获批用于治疗肾细胞癌，两项试验评估了阿昔替尼在ACC患者中疗效，发现8%-9%的患者部分缓解，50%-75%的患者疾病稳定。选择性VEGF2抑制剂阿帕替尼也在晚期ACC中得到了研究，ORR为13.9%-33.8%,均为部分缓解，大多为既往未接受过MKI治疗的患者。抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂对VEGF的抑制作用，是靶

14、向特异性的，还是普遍的，尚不明确。NCCN指南纳入了仑伐替尼和阿昔替尼作为复发/转移性ACC的治疗选择。ACC中偶尔可见表皮生长因子受体（EGFR）突变，但在多项II期试验中，EGFR抑制单药治疗疗效不佳。与粕类化疗联合使用疗效更佳，ORR40%oACC中最常见的分子变异和进展的主要驱动因素是核转录因子MYB过表达,可见于60%-80%的患者。这通常与t9）（q23;p23）易位导致MYB-NFIB融合癌蛋白有关。MYB抑制剂（如全反式维甲酸ATRA）临床前研究显示了体外结合，抑制了ACC肿瘤生长。然而,ATRA治疗复发/转移性ACC的II期试验显示，18名入组患者无人缓解，61%的患者疾病稳

15、定,中位持续时间为3.7个月。有研究正在评估靶向MYB的其他机制，包括TetMYB疫苗加抗PD-1治疗的I期MYPHISMO试验（NCT03287427）,以及埃万妥单抗（MYB转录靶点MET和EGFR双特异性抑制剂）期试验（表2）。靶向其他MYB转录靶点（如MYC、BC12和IGF2的疗法可能为MYB过表达ACC带来获益，但目前的体外数据好坏参半。TAB1E2Activec11nka1IriakinSaIiVafyghndcarcinomaTria!Idcntif1crEhascInwstigationa1therapiesMo1ecu1armarkersStatusAnri-cndrogenNCT01969578HBica1utamidc+TripordtnRRecruitingNCTo394265311Gosere1inPembro1izuinabARRecruitingHER2-iaretedNCTOMO20791!A166HER2+NoirecruitingNCT037402561HER2urgeedCAR-THER2RecruitingNCT(M639219I1