2023异基因造血干细胞移植患者合并结核分枝杆菌感染诊断与治疗中国专家共识最全版.docx

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1、2023异基因造血干细胞移植患者合并结核分枝杆菌感染诊断与治疗中国专家共识(最全版)结核分枝杆菌(mycobacteriumtubercu1osis1MTB)感染可表现为潜伏结核感染(Iatenttubercu1osisinfection,1TBI)和活动性结核病(activetubercu1osis1ATB)o异基因造血干细胞移植(a11ogeneichematopoieticstemce11transp1antation,a11o-HSCT)是MTB感染的独立危险因素，a11o-HSCT患者1TBI进展为ATB的风险高于一般人群。由于机体免疫状态的改变,a11o-HSCT患者合并ATB的临

2、床表现和辅助检查可不典型，临床诊断困难。抗结核药物的毒性及其与预处理药物、免疫抑制剂等多种药物之间的相互作用，使a11o-HSCT合并ATB的防治更为复杂与困难。ATB是一种严重危害移植患者生存的合并症。由中华医学会血液学分会和结核病学分会专家结合我国实际情况和防治现状联合撰写本共识，旨在促进a11。-HSCT合并MTB感染的诊治规范化，为临床实践提供依据。一、a11oHSCT患者ATB的流行病学特征1.a11o-HSCT患者MTB感染发生率与死亡率：中国是MTB感染发生率较高的国家之一，根据WHO2023年公布的数据，2023年，中国结核病发生率约为55/10万，占全球总病例的7.4%o移植

3、相关免疫抑制剂的使用显著增加了1TB1进展为ATB的风险，HSCT患者ATB发生率是普通人群的1040倍，为0.1%16%.国内单中心数据显示a11o-HSCT后ATB发生率约0.5%,是普通人群的10倍左右。HSCT患者合并ATB的死亡率较高，与移植类型、免疫抑制程度、诊断治疗是否及时、患者年龄、合并症及治疗反应等有关。播散性ATB进展迅速，可出现高热、成人呼吸窘迫综合征、低氧血症、脓毒症、多脏器功能衰竭，死亡率较高。2.a11o-HSCT患者ATB的危险因素：HSeT患者合并ATB主要来源于移植前内源性复燃及外源性再感染。既往有MTB感染或密切接触史是HSCT患者发生ATB的主要危险因素，

4、其他危险因素还有：血液系统恶性疾病、同种异基因移植物去除T细胞、人类白细胞抗原(human1eukocyteantigenzH1A)无关供者移植、亲缘H1A不全相合移植、急性和慢性移植物抗宿主病、侵袭性真菌感染、应用某些药物(如糖皮质激素、他克莫司、芦可替尼等)。二.a11。-HSCT前MTB感染的筛查与评估1.a11o-HSCT受者MTB感染的筛查与评估：为了降低a11o-HSCT患者合并ATB的发生率，对拟行HSCT的患者进行MTB感染筛查极为重要。建议所有接受a11o-HSCT的患者均应常规进行1TBI筛查，并评估有无ATB,常需与呼吸、感染、结核等专科进行多学科协作。筛查与评估的主要内

5、容包括：既往MTB感染病史；活动性肺结核患者密切接触史；有无ATB相关临床症状：如咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道症状和低热、盗汗、体重下降等全身症状；细胞免疫学检测:Y干扰素释放试验(tubercu1osisinterferongammare1easeassayzIGRA)、重组结核杆菌融合蛋白(EC)皮肤试验和结核菌素皮肤试验(tubercu1inskintestzTST);影像学检查:胸部高分辨CT和经临床医师判断需要检查的其他部位的影像学检查；对免疫学检测阳性和(或)具有结核相关影像学表现者，进行痰涂片、痰培养，以及相应标本的MTB分子生物学检测等，以排除ATBo移植前如发现1TBIz并排除A

6、TB,建议在移植期间进行预防性抗结核治疗，不必因此推迟a11o-HSCTo移植前如诊断ATB,应开始抗结核治疗，并推迟a11o-HSCT至临床判断活动性感染得到良好控制方可进行。仅胸部高分辨CT发现多发微结节而非典型肺结核影像学时应高度警惕并加强HSCT后的动态评估，尤其是对于高龄和低外周淋巴细胞计数的患者。2.a11o-HSCT供者MTB感染的筛查与评估：在捐献干细胞之前应对供者进行MTB感染的筛查与评估，方法同受者。建议有ATB的供者应延迟捐献干细胞直至ATB得到良好控制，或更换供者。三、a11o-HSCT患者1TBI的诊断与预防性治疗1 .1TBI概念:1TBI是指机体对MTB抗原刺激产

7、生持续的免疫应答但无临床活动性结核病的一种状态。1TBI者没有结核感染的症状与体征，没有病原学、病理学、影像学的活动性结核感染的证据。1TBI不具有传染性，但机体免疫状态发生改变后可进展为ATB,是否进展为ATB与机体的免疫状态密切相关。2 .1TBI检测：目前尚无用于1TBI检测的“金标准”。临床上用于1TBI检测的主要方法有IGRA（包括T-SPOT.TB及QFT-GIT）xEC皮肤试验和TSToTST简单易行，但无法排除卡介苗(BCG)接种的影响，在免疫缺陷人群中的灵敏度较低。EC皮肤试验又称新型结核菌素皮肤实验(creationtubercu1osisskintest,C-TST),E

8、C包含针对MTB的特异性抗原EAST-6和CFP-10,在BCG和其他大多数非结核分枝杆菌(nontubercu1osismycobacteria；NTM)中不含这些抗原，因此，该试验可以有效鉴别BCG接种和MTB感染。IGRA的特异性优于TST,因其与BCG和NTM的交叉反应较少。在a11o-HSCT受者中JGRA的不确定结果比例相对较高，IGRA假阴性可见于免疫功能低下、接受免疫抑制剂治疗、高龄、外周血低淋巴细胞计数等情况。目前IGRA主要是基于外周血检测，其在体液标本的敏感性和特异性欠佳，且不同部位的IGRA性能有差异。胸腔积液的IGRA反应水平比外周血高，设立判断阈值时不能以外周血的判

9、断水平作为参考，需要各实验室根据自身情况设定阈值。腹腔积液及心包积液的操作及临床意义参考胸腔积液，对于其他如脑脊液、关节液、肺泡灌洗液等标本，由于很难分离到足够数量的淋巴细胞，IGRA敏感性和特异性均明显降低。推荐意见：(1)对所有拟行a11o-HSCT的患者进行1TBI筛查,并排除ATBo(2)IGRA和EC皮肤试验作为a11o-HSCT1TBI筛查的首选方法zIGRA和EC皮肤试验不可获得或无法进行时行TSTe(3)IGRA、EC皮肤试验或TST阳性者考虑为1TBIo(4)如果IGRA结果为不确定值(介于阳性-阴性之间),不建议重复检测IGRAo(5)对于活动性肺结核感染密切接触史人群，如

10、果初始细胞免疫学检测阴性，可在最后一次接触的812周后重复检测。如果患者有疑似ATB的临床症状和体征，即使细胞免疫学阴性，仍需进一步筛查ATBo(6)移植前细胞免疫学阴性受者并非“零风险仍有较低的风险出现ATBo(7)胸腔积液的IGRA检测流程及阈值还需进一步探讨与规范，对于证据不足的肺外结核患者，胸腔积液和外周血IGRA检测同时进行，有一定补充或辅助性诊断的作用各实验室需重新验证胸腔积液IGRA的最佳阈值。其他体液标本如腹腔积液、心包积液、脑脊液等临床样本的IGRA检测缺乏统一操作流程和判读标准。3 .预防性抗结核治疗：预防性抗结核治疗是指对1TBI的患者给予治疗措施以减少进展为ATB的风险

11、。开始预防性抗结核治疗同时不必因此推迟a11o-HSCT进行。推荐对以下a11。-HSCT人群考虑进行预防性抗结核治疗常需与呼吸、感染、结核等多学科协作制定具体方案，并排除预防性抗结核治疗禁忌证：诊断1TB1且排除ATB;既往ATB病史，经规范化治疗结束后超过5年。预防治疗方案：首选异烟脱，剂量为510mgkg-id-,至少应用69个月，持续到免疫抑制剂减量。异烟的开始预防的时机可从预处理或预处理前开始。异烟脱在HSCT后的安全性和耐受性较好，可与氟康嗖、伏立康嘤、泊沙康嗖合并用药，不推荐与伊曲康嗖同用，治疗期间应监测肝功能。利福平谨慎应用，因为利福平与免疫抑制剂和其他药物之间可能存在复杂的药

12、物相互作用，在a11o-HSCT受者中应考虑合并用药间的相互作用。如果有明确传染源且传染源确诊为耐利福平或异烟脱，则抗结核治疗方案应由结核病专家组根据传染源的耐药谱制定，并需做详细的风险评估和治疗方案论证。四、a11oHSCT患者ATB的诊断a11o-HSCT患者合并ATB的诊断是以病原学（包括涂片、培养、分子生物学）检测和病理学检查为主要依据，结合流行病史、临床表现、影像、相关的辅助检查及鉴别诊断等，进行综合分析做出诊断。HSCT患者ATB的临床表现及诊断有其特殊性，不能简单完全套用普通人群诊断标准。在进行诊断时，应注意患者的免疫功能状态对患者的临床表现及结核病诊断技术的灵敏性与特异性均可能

13、存在一定影响。参考WHO指南和中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断，ATB是指存在临床症状和体征，以及结核病的病理、细菌学和(或)影像学证据。结核诊断包括疑似病例、临床诊断病例和确诊病例。根据感染的解剖部位分为肺结核(pu1monarytubercu1osis,PTB)和肺外结核(extrapu1monarytubercu1osis,EPTB)o粟粒性肺结核和结核性胸膜炎因在肺部或胸膜有病变，被归类为PTBo同时存在肺结核和肺外结核的患者应归为PTBo按照是否耐药将结核病分为敏感结核病和耐药结核病。耐药结核病(drug-resistanttubercu1osis,DR-TB)根据体外临床分离株

14、的药敏试验(drugsusceptibi1itytesting,DST)或者分子药敏进行分类:单耐药结核：结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药；多耐药结核：结核分枝杆菌对一种以上一线抗结核药物耐药，但不包括异烟脱、利福平同时耐药；耐多药结核(mu1tidrug-resistanttubercu1osis,MDR-TB):结核分枝杆菌对至少两种以上的一线抗结核药物耐药，包括异烟阴、利福平同时耐药；广泛耐药结核(extensive1ydrug-resistanttubercu1osis,XDR-TB):结核分枝杆菌除对一线抗结核药物异烟脱、利福平同时耐药外，还对二线抗结核药物氟瞳诺酮类抗生素中的至

15、少一种以及贝达唾琳和利奈嘤胺至少一种耐药；利福平耐药结核(rifampicin-resistanttubercu1osis,RR-TB):结核分枝杆菌对利福平耐药，无论是否对其他抗结核药物耐药。2 .临床表现：咳嗽、咳痰2周，或痰中带血或咯血为肺结核可疑症状。结核的全身症状，如发热、盗汗和体重下降，在移植受者中并无特异性，对于未明确病原体的发热，要高度怀疑MTB感染的可能，并进行相应的检查。a11o-HSCT后ATB诊断的中位时间是移植后8个月左右，范围从移植后数周至数年不等。肺部是最常感染的器官，约存在于四分之三的感染病例。肺结核可能与侵袭性真菌感染共存，如毛霉菌病或曲霉菌病。在这些患者中结

16、核的表现可类似侵袭性真菌感染，甚至出现结核分枝杆菌菌血症，并迅速进展。至少三分之一HSCT后ATB病例伴有肺外播散，部位包括肝、脾、骨、骨髓、脑和脊柱等。中枢神经系统感染可能以脑膜炎或颅内占位性病变的形式出现，结核病腹膜炎可表现为急腹症，腹部肿块压迫和肠粘连可引起肠梗阻。3 .MTB检查：痰液、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、脑脊液、尿液、肺结核和肺外结核病变处组织活检标本等进行分枝杆菌检测并除外非结核分枝杆菌是诊断HSCT后ATB最为直接的证据。MTB检查方法主要有涂片镜检、培养和分子生物学检测。（1）涂片镜检和培养：涂片和培养是目前临床诊断ATB的基本检测方法，也是评价抗结核疗效的主要方法。但镜检和培养的阳性率和分离率相对较低且受标本质量的影响。推荐意见：送检抗酸杆菌染色涂片镜检和分枝杆菌培养，建议所有