2023先天性甲状腺功能减低症的诊疗规范及遗传学研究进展全文.docx

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1、2023先天性甲状腺功能减低症的诊疗规范及遗传学研究进展（全文）摘要先天性甲状腺功能减低症是婴幼儿比较常见的甲状腺疾病之一。随着新生儿筛查及检查技术的提高和普及，甲状腺功能异常的患儿检出率提高，这就需要临床个体化的解读和明确诊断，并争取及早治疗。先天性甲状腺功能减低症延误诊断和治疗会引起严重儿童神经系统损害，出现智力运动发育落后，身材矮小及营养代谢紊乱等问题。文章通过系统梳理近年国内外指南，帮助基层医生熟悉和掌握先天性甲状腺功能减低症的规范诊断与治疗，减少本病对患儿各系统的损害。先天性甲状腺功能减低症（congenita1hypothyroidism）简称先天性甲低，是一类由于下丘脑-垂体-甲

2、状腺轴功能缺陷导致的甲状腺素分泌不足或因甲状腺受体缺陷所致的疾病。先天性甲低是引起儿童智力落后、身材矮小及营养代谢障碍的常见内分泌疾病，且在先天性疾患中也是为数不多的可预防、可治疗、可改善预后的疾病，因此为避免贻误治疗时机，早期甄别尤为重要。国内外的流行病学统计数据表明，通过新生儿筛查检出的先天性甲低患病率为1/3OoO1/2000,中枢性甲低的患病率约为1/160001z2o一、病因分类根据导致甲状腺功能减低的病变部位，可分为原发性（病变在甲状腺本身）和继发性（或称中枢性，病变在下丘脑或垂体）甲低，见表1（点击文末阅读原文继发性甲低中,垂体前叶特异性转录因子（PiM）及其祖先蛋白（Prop-

3、1）异常可导致联合垂体激素缺乏症。按照疾病转归和预后，可分为永久性甲低和暂时性甲低。永久性甲低如甲状腺缺如、甲状腺发育不良等，患J1机体甲状腺素持续缺乏，需终生药物替代治疗。暂时性甲低病因多为母孕期碘缺乏、新生儿期碘暴露、母亲罹患自身免疫性甲状腺疾病、肝脏血管瘤、早产儿甲状腺发育不成熟等，导致甲状腺素暂时性分泌不足多在23岁可顺利减停甲状腺素替代药物3,45,6,7o二、临床表现及诊断方法1 .临床表现：新生儿期甲低临床表现常不明显，特别是通过新生儿筛查发现的甲低患儿往往没有临床症状，与甲状腺素可通过胎盘、由母体供给胎儿有关8o一些患儿可表现为过期产、巨大儿、黄疸消退延迟、少吃多睡、哭声低弱、

4、低体温、末梢循环差、颜面肿胀、腹胀、脐疝和便秘等。先天性甲低常合并先天性心脏病等异常。若同时伴低血糖、隐睾或小阴茎，以及唇、腭裂等中线发育异常等，则提示为中枢性甲低9J0o未获及时治疗的甲低患儿，婴幼儿和儿童时期出现的症状主要表现为智力落后、生长迟缓、黏液性水肿和基础代谢率减低，常有特殊面容，眼睑浮肿、面具脸、贫血貌，严重者身材矮小、智力低下、心包积液、胸腔积液等1112 .辅助检查：（1）甲状腺功能检测：通过检测甲状腺功能水平可初步判断导致甲低的病变部位。原发性甲低较易诊断，表现为总甲状腺素（TT4）及游离甲状腺素（FT4）降低，促甲状腺激素（TSH）升高；若TT4及FT4正常zTSH升高，

5、则为高TSH血症，还需进一步究其原因，如亚临床甲状腺功能减低症、甲状腺激素不敏感综合征（垂体不敏感型）以及TSH不敏感综合征都有可能；若TSH正常或降低，FT4降低，可能为中枢性甲低或原发性甲低伴TSH升高延迟或与早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴发育欠成熟有关。不同年龄段小儿甲状腺功能的参考范围不同，判读甲状腺功能时需要结合年龄和各个实验室的参考范围12o见表2（点击文末阅读原文I（2）甲状腺超声及甲状腺放射性核素（1231或99mTc）显像：可协助判断甲状腺的位置、大小、发育状况及摄取碘的能力，其中甲状腺B超可作为首选。（3）甲状腺球蛋白（TG）测定：可以反映甲状腺组织是否存在。（4）骨龄：1岁

6、内患儿行膝关节X线片13,可协助判断宫内甲低。（5）甲状腺抗体的测定：母孕期间患自身免疫性甲状腺疾病，如Graves病的母体产生的促甲状腺受体抗体（TR-Ab）可通过胎盘，TR-Ab升高可以引起暂时性甲低或甲状腺功能亢进。（6）基因学检测：具有阳性家族史，或检查提示可能存在某种合成酶功能缺陷，或甲状腺素抵抗时，应完善相关基因检测。3 .新生儿筛查：新生儿筛查是目前最广泛应用的先天性甲低诊断方法，我国主要通过对生后3d内新生儿干血斑的TSH测定筛查。对TSH升高的新生儿再召回检测血液T4,召回率为0.01%13.3%我国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南第2版114雎荐新生儿干血斑TSH切值为1020

7、mIU/1,各地有所不同。对于早产儿,不同胎龄组的血TSH水平亦不相同,应使用纠正胎龄后的界限值。采用血TSH检测可以筛查出原发性甲低和高TSH血症，但无法检测出中枢性甲低或TSH延迟升高的患儿。因此，即便对于筛查结果阴性的病例，医生亦应根据临床可疑症状，进行静脉血甲状腺激素的检测。对于筛查血TSH10-20mIU/1的新生儿，要尽快行血清甲状腺激素测定，无论是否药物干预，都需12周后复查患儿的甲状腺功能。注意对于患全身性疾病或危重症时或应激时不建议进行甲状腺功能检测。三、遗传学研究甲状腺发育异常占原发性甲低的80%85%,已知20mIU/1z即使FT4正常也应开始治疗对于21日龄以上的新生儿

8、如果FT4正常,TSH620mIU/1,可以选择在12周后复测并评估是否需要治疗或立即开始1T4治疗；如果新生儿筛查TSH40mIU/1z应立即开始1T4治疗;建议每天同一时间服药。(2)药物起始剂量：见表3(点击文末阅读原文X(3)剂量调整原则：原发性甲低，治疗后保持TSH在正常范围，FT4正常或稍高；中枢性甲低，治疗后主要随访FT4;若当FT4接近参考区间的下限，特别当TSH1.0mIU/1时,应考虑治疗不足,需要增加1T4剂量。(4)随访：在1T4治疗后12周进行，若1T4起始剂量50gd,则最迟在治疗后1周进行。后续评估每2周进行1次。当血清TSH完全正常，可每13个月评估1次，直至1

9、2月龄。13岁，每24个月评估1次。此后每36个月评估1次，直到生长发育完成。3 .暂时性甲低的评估:(1)对于疑诊暂时性先天性甲低的患儿，在23岁需重新评估甲状腺功能，特别是甲状腺位置正常及疑诊孤立性中枢性甲低的儿童。(2)在1T4完全停用后4周评估甲状腺功能，如果原发性甲低患儿的血TSH虽升高但10mI1z或中枢性甲低患儿的血FT4高于参考区间的下限，则继续停药34周后再次评估。(3)疑诊暂时性先天性甲低和甲状腺位置正常的儿童，如果1T4剂量3gkg-1d-1,需要在6月龄时重新评估甲状腺功能。4 .甲状腺激素不敏感综合征的治疗：该病临床表现复杂，不易识别，且不同亚型的患者甲状腺激素水平不

10、尽相同。对于临床无代谢异常表现者，不予治疗；临床有甲低症状者，可通过外源性补充1T4来代偿甲状腺激素受体S因突变所致甲状腺素抵抗；临床有心动过速、心悸气短者,可给予-受体阻滞剂；禁用抗甲状腺药物、1311治疗或手术切除甲状腺。5 .注意事项：(1)新生儿和婴儿患者，1T4可以与食物一起服用，但应避免与可能减少1T4吸收的食物或药物同服，如大豆蛋白、植物纤维、铁剂、钙剂等。(2)不需要给甲低患儿补过多的碘。(3)中枢性甲低患儿，为防止肾上腺危象的发生，建议在肾上腺功能正常情况下开始1T4治疗。复查甲状腺功能采血时间宜在1T4给药前。(4)对于新生儿或婴儿患者，应减少大面积皮肤涂抹碘剂消毒。(5)避免长期治疗不足或治疗过度。综上，全球范围内已普遍开展甲低的新生儿筛查，为精准诊断并治疗，分析遗传学病因，评估原发性和中枢性甲低的病情非常重要。甲低确诊后应立即给予适量的1T4治疗，并定期随访，监测甲状腺功能及生长发育状态，及时调整药物剂量以保持良好的预后。提高基层医生对甲低的规范化诊治能力，将进一步优化患儿的临床结局。