2023丁型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展全文.docx

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1、2023丁型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展(全文)20世纪70年代，Rizzetto等在乙型肝炎病毒(HBV)感染者中发现了一种新的RNA病毒,命名为de1ta后证实为丁型肝炎病毒(HDV)S1HDV是一种有缺陷的卫星病毒，需借助HBV包膜蛋白完成病毒的组装和复制，进而建立新的感染。目前认为HDV的感染主要有两种模式，即共同感染和重叠感染。不同感染模式的患者预后存在一定差异。尽管HDV的致病机制尚不明确，但经大量临床队列研究证实，HDV感染能够引起非常严重的肝损伤，加速肝脏疾病进展，增加肝硬化、肝脏失代偿、肝癌甚至死亡的发生风险【5-6。目前认为有效的抗病毒治疗能够对病毒复制产生一定抑制作用，对

2、于改善临床预后具有重要意义。本文将对HDV的复制周期以及抗病毒治疗药物的研发进展作简要综述。1HDV的感染模式HDV的感染主要包括两种模式【8-9，一种是HDV和HBV同时感染宿主，称为共同感染；另一种是在乙型肝炎表面抗原(HBSAg)携带者或慢性HBV感染者中发生HDV感染，称为重叠感染【4叫两种感染模式的急性期和临床表现具有显著差异。HDV和HBV共同感染时，会激发宿主较强的免疫应答，感染者很少会进展为慢性HDV感染(低于5%)【9但急性共同感染较单独HBV感染会导致更加严重的肝损伤,甚至会导致急性肝衰竭。而HDV的重叠感染很少出现自限性恢复，超过80%的重叠感染会进展为慢性HDV感染口。

3、-1,在重叠感染中,病毒学模式相对一致8,14HDV病毒血症出现较早，anti-HDVIgM和IgG反应活跃。在重叠感染进展为慢性感染过程中抗体滴度迅速升高，随着病毒血症的持续存在，二者维持在较高的滴度水平，而且在肝脏细胞内能够检测到HDV抗原(HDAg)8,12。此外，在小鼠模型中发现HDV可以在无HBV的情况下感染细胞并复制基因组A】，随后发生HBV感染时,HDV完成病毒颗粒的组装和释放。在部分队列中也发现患者未发生HBV感染IM,但可以检测到HDAg,表明HDV存在单独感染模式。尽管HDV感染会对HBV复制产生一定抑制作用，使HBVDNA滴度降低,但HDV感染可能改变肝细胞,诱导干扰素应

4、答基因，从而导致宿主的疾病，使感染者依然表现出更为严重的肝损伤。由此可见，HDV可能具有独特的肝脏侵害机制，靶向HDV感染开展抗病毒治疗具有重要临床意义。2、HDV的病毒复制HDV为单股环形负链RNA病毒,外壳为嗜肝病毒的包膜蛋白，内核为HDVRNA和HDAgoHDAg有两种特异性的形式,分别为27kD的1-HDAg和24kD的S-HDAg,在HDVRNA的复制和病毒颗粒组装中发挥重要的调节作用。HDV感染细胞的主要过程如图1所示，病毒颗粒首先附着在硫酸肝素蛋白多糖同，然后与牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)结合,经过膜融合过程,将HDV的核糖核蛋白释放到胞浆中，然后转运入细胞核,以滚环复制的机

5、制进行RNA的复制,合成新的基因组RNA7-1叫HDV基因组及反义基因组含有多个开放阅读框，能够用于蛋白的合成。病毒复制过程中，1-HDAg和S-HDAg也能够转运至细胞核调节病毒的复制，或者连接到病毒基因组，形成核糖核蛋白转运到胞浆中。部分1-HDAg被异戊烯化（法尼基化）修饰，通过与HBsAg相互作用形成核糖核蛋白包膜而后由内质网-高尔基体途径分泌至胞外，完成病毒的感染复制【同。目前，针对HDV复制过程中的关键步骤，如病毒的进入、1-HDAg的修饰等【16，已开发多种靶向药物并开展临床试验，为抗HDV感染的治疗带来了希望。图1HDV的病毒复制过程3、HDV抗病毒治疗药物HDV感染会引起最为

6、严重的肝损伤，急需有效的抗病毒药物和治疗方案遏制疾病进展。前期干扰素被广泛推荐用于抗HBV和HDV感染的治疗皿，但存在药物副作用和治疗后病毒反弹等问题2叫近几年HDV靶向药物的研发成果显著,开展了多项抗HDV感染的药物临床试验（表1）,2023年7月欧洲药品管理局有条件批准了进入抑制剂Bu1evirtide用于丁型肝炎的治疗】。此外，针对HDV复制过程的其他靶向药物和增强免疫系统的联合治疗方案也正在开展药物临床试验。*1慢性HDV感染的抗病毒药物临床试聆TaMc1Summanofc1inica1tria1sofantivira1agentsforHDVinfection药物死向药物名称研究阶段

7、治疗策略状态免疫调节PEG-IFNa-ZaIe2PEG-IFNa180mg周，治疗3年已完成PEG-!FNa-2aIae2PEG-IFNa-2a单药治疗48周；PEG-IFNa-2a联合Ribavirin治疗48周已完成PEG-IFNa-ZaPh*2PEG-IFNa-2a180g周.联合安慰剂；PEG-IFNi-2aItD火/周.联合TrnD4)vir(kqMxi1funur36n&d已完成PEG-IFNa-2aPhase3PEG-IFNa-2a单药治疗48周.随访24周已完成PEG-IFNa-2aPhase3PEG-IFNa-2a180mg周，治疗%周；Teiiofovir245叫d,治疗9

8、6周；安慰剂治疗周已完成PEG-IFNa-21Phase3PEG-IFNa-Zb每周15mskg.治疗52周已完成PEC-IFNP1iase2PEG-IFNX180飕/周，每周1次，治疗48周；PEGIFN120僦周,每周1次,治疗48周已完成PEG-IFNPhase3PEG-IFNX180mg周,每周1次,治疗48周然后随访24周;不处理12周后PEG-IFNX180m/周，每周I次.治疗邓周然后随访M周进行中KOPrginIertrrOnHas进入抑制剂MyIr1UdeXBPhase1和2Myrr1uckxB2叩虫治疗24周,然后PEG-IFNa-2a每周180g0.5m1”治疗48周;M

9、yrdU&xB2m“d联合PEG-IfNa-2a每周180WD5m1治疗24周，然后PEGIFNa-2a每周180度/0.5m1治疗IA周；IEC-IKa-2a每周IS)0.5InI品疗48周已完成Mr1u(1exBPhase2Mjc1uxB2嘤/d,治疗24周.然后Tenafovir治疗24周：Myiv1udexB5rng/d.治疗24周,然后TenrfOVir治疗24周；Tenofovir单药治疗48周已完成Bu1evirtidePhw*fc2PEG-IFNaISOmp/周,治疗48周;BUkZni1e2nd联合PEG-IFNa180m周,治疗48周,然后Bu1rti2nge3观察48周后

10、Bu1evirtide10mfd治疗96周；立即采用Bu1eviitide2mg/d治疗144周；立即采用Bu1cvirtidr10IngZd治疗144周进行中异戊爆化（法尼基化）抑制剂I4Hiafami11Ie21OnaEarnib200m/d.每日2次;1Onafamib300m/d.每口2次;InnafamibIOOmg/d,每日3次；IQngmibIOOmfd.每日2次,联合PEG-IFNaI8gg周，每周1次；1onafamib200mg/d,每日2次,联合PEGIFNa18。W周，每周1次;1onafarnib300m/d.每日2次.联合PEG-IFNa180W周,每周I次；1on

11、abmibIoomMd,每日2次,联合Ri1onavir100mg/d,1次已完成1xjnafai1Phase21omfiunibIOOmd.每日2次,联合Riionavir100Ind,每日1次；1onatarnib150tng1,每日1次.联合RitonavirIoomgd,每日1次；1onafamib75mg/d,每日2次.联合Ri1onavir100mg/d,每H2次.第12周联合PEC-IFNa180fJj,每周1次；1Onafarnib50mfd,每日2次，联合续表药物靶向药物名林研究阶段治疗策有状态Ritonavir100mfd.每2次.第12周联合PEG-IFNa180g用.年

12、周1次；1onafamih1oO11,H2次.联合Ri1nnavir50mg1,每口2次；1onafamib100mg1,每日I次.联合Ri1onavirIOOmg1.II次；Ionafamib50IngZd.每2次.联合Ritonavir100mgd.每日2次；联合PEG-IENa180球同周I次；1onafanIib25md.处H2次，联合Ritunavir100mgi.每H2次.联合PEG-IFNa180g周,每周1次；1onafanIib50mji,每口2次，联介Ki1onavir100mg1,H20;1onafarnib25mg50mgd.出口2次.联介KitunavirIOOmd,

13、每日2次,然后1mafamib75mg1,每H2次,此后提高到12d,每日2次,治疗6个月.随访6个月已完成IjonafamibPhaw21anafiUrnib(Sotfd)和Ritonavir(IOOmgd)治疗24周；1onafamib(75mg1)和Kitonavir(IOOm“(100mg/d)和Ki1navir(100呷3)治疗24周；安慰制治疗12冏.然后1nafamih(5。md)和Ritoiwvird呻/由治疗12周；安慰剂治疗12周.然后1onafamib(75叫囚)和Khmavir(IOOmd)治疗12周;安慰剂治疗12周.然后1nafami1K1(D口/1)和RikmVir(I(X)叫1)治12尚已完成IjmafamibHwse21KudaniibeRi1oiiavir和PEG-IFNA联合用药已完成IxMidfamibPha1*3Ixmabmib50mg1,每日2次,联合RitonavirIOOmg/d,每日2次;IQnmBmib50mg1.每日2次.联合Ri1onavirIOOmg安慰剂和Ritonavir安慰剂进行中核酸聚合物KEP2139-CaIim*2KEP2139-Ca5mJ机治疗15周.然后KEP2139-Ca250IngZJS1JKftPE(；-IFNa-2a180“