ECIL3指南：恶性血液病患者毛霉菌病的诊断和治疗.docx

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1、ECI1-3指南：恶性血液病患者毛霉菌病的诊断和治疗侵袭性真菌病(IFD)是血液肿瘤及造血干细胞移植(HSCT)患者主要的感染并发症之一，病死率极高。近年来，国内外流行病学研究显示IFD发生率逐渐上升。随着新的抗真菌药物不断进入临床使用，多个抗真菌治疗的临床和基础研究成果不断发表，抗真菌治疗指南亟需修订更新。2005年、2007年及2009年欧洲血液骨髓移植协作组、欧洲癌症治疗研究工作组、欧洲白血病及免疫缺陷疾病研究协会等学术组织共同组办了欧洲白血病相关感染会议(ECI1)。会议的主要议题为：高危血液病患者的预防性抗真菌治疗；经验性抗真菌治疗；侵袭性念珠菌和曲霉菌感染的治疗。而ECI13会议中

2、,专家组成员讨论总结了ECI12会议后(20072009年)发表的各项研究数据，对既往指南进行修订，其结果发布于各成员组学会网站。本文旨在介绍ECI13指南的主要特点，就其重要内容更新进一步解读。EC113指南证据质量分级与IDSA分级系统一致，标准为：I级(证据源自21个的随机对照临床试验)、H级(证据源自21个设计良好的非随机化临床试验；来自1个研究中心的队列或病例对照研究；来自不同时间的队列分析；来自非对照试验的结果)和In级(证据来自权威专家的观点，基于临床经验，描述性研究或专家委员会的报道)。推荐分级则分为：A(有强有力的临床疗效及益处：强烈推荐)、B(强有力或中等力度的疗效证据但仅

3、有有限的临床益处：一般推荐)、C(不充分的疗效证据；或疗效无法抵过其副反应如药物毒性及相互作用；或化学预防或另类方法的费用：可选择)、D(中等力度的无效性或副作用证据：一般不推荐)、E(强有力的无效性或副作用证据：绝不推荐)。1预防性抗真菌治疗1.1 初始预防性治疗1.1.1 异基因造血干细胞移植EC112指南中，氟康嚏及泊沙康喋预防性治疗异基因HSCT患者推荐等级均为A10ECI13指南则认为，存在移植物抗宿主病(GVHD)时，对HSCT患者真菌感染预防治疗需要覆盖曲霉菌1，且研究显示在GVHD期间,IFD发生率较粒缺时期更高。另有研究报道，HSCT后100天至180天预防性抗真菌治疗，伏立

4、康嗖较氟康嗖及泊沙康嗖3IFD发生率均更低，疗效及安全性无差异；而伏立康喋与伊曲康嗖比较4,HSCT后180天总体生存率有明显差异(49.1%vs.34.5%,P=0.0004)t,因此，指南建议对HSCT受者移植后不同时期根据真菌感染的风险差异进行分层预防性抗真菌治疗：初始粒缺阶段：念珠菌感染风险较高，推荐氟康喋作为预防性抗真菌治疗药物(AI),治疗期间须定期行真菌感染指标监测(如G试验，CT检查等)，覆盖曲霉的伏立康噗可以为A1推荐仍需临床证据的发表，伊曲康喋为B1在无HEPA过滤系统病房及侵袭性霉菌病高发病房强烈推荐使用。泊沙康嗖无相关研究报道支持推荐。急性或慢性GVHD阶段：曲霉菌感染

5、风险增高，推荐使用泊沙康嗖(AI)、伏立康噗(AI)和伊曲康噗(BI)等覆盖曲霉药物预防性治疗。仅覆盖念珠菌的氟康哇推荐等级为CI,但棘白菌素和脂质体两性霉素雾化剂则缺乏相关数据。通常推荐HSCT受者接受预防性抗真菌治疗持续时间为90-100天，如GVHD持续存在或持续免疫抑制治疗则需继续使用抗真菌药物，而对发生GVHD的患者则无法确定预防性治疗持续时间。泊沙康嚏的临床研究显示中位持续治疗时间为I11天网。1.1.2 急性白血病化疗期既往ECI1对白血病患者诱导治疗及巩固治疗阶段预防性抗真菌治疗进行了不同推荐，以噗类药物作为首选。而ECI13中，急性白血病诱导化疗期间推荐泊沙康嚏预防性治疗(A

6、I),而氟康噗、伊曲康嗖均为C1推荐，棘白菌素无相关研究数据。在确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病发生率方面,脂质体两性霉素B雾化制剂组较空白对照组显著降低（6/139vs.18/132,P=0.005）,但药物组治疗中断率更高（35%vs.27%）5因此,两性霉素B雾化制剂预防性治疗急性白血病诱导粒缺患者的推荐等级提升为BI。1.2 二次预防性治疗既往IFD病史是侵袭性真菌感染的重要高危因素，尤其是在患者接受化疗、异基因HSCT后或重度免疫抑制状态时。二次预防目的是减少这部分患者IFD的复发率，或其他IFD的发生。当前仅能获得少量关于伏立康喋、卡泊芬净或脂质体两性霉素B进行二次预防治疗的回顾性研究证据

7、。两项较大规模的回顾性研究刀结果显示，异基因HSCT受者有必要进行二次预防性抗真菌治疗。另一项前瞻性临床研究结果显示，有正D病史的45例异基因HSCT受者接受伏立康嚏进行二次预防治疗，仅3例在移植后1年内再次发生IFD。因此，尽管缺乏来自随机对照试验（RCT）证据的支持，对于高危患者，二次预防真菌治疗仍为A级推荐（II级证据）。而对于治疗药物，则无明确推荐，可根据既往感染菌种的药敏结果灵活选择。预防性抗真菌治疗已成为血液病患者的标准治疗之一，泊沙康噗及伏立康嗖显示的良好疗效为预防治疗提供了更多可选药物，但预防性治疗的临床研究总体样本量偏小，低危患者的入组可能高估预防治疗的疗效。在真菌感染风险方

8、面，复发难治急性白血病患者高于初发患者，AM1高于A11,接受不同免疫抑制剂治疗风险不同，HSCT患者感染风险亦不相同。因此，启动预防治疗应有严格指针。由于当前可得证据有限，对于预防性抗真菌治疗（尤其是针对高危患者）的疗效尚需开展更多高质量的大样本RCT进一步验证。2粒缺患者的经验性治疗及抢先治疗2.1 粒缺经验性抗真菌治疗经验性治疗的目的是在IFD进展前启动有效抗真菌治疗，特别针对粒缺高热持续47天，广谱抗生素治疗无效的患者，或者粒缺期再次发热的患者。尽管经验性抗真菌治疗己成为目前血液疾病患者的标准临床治疗策略，但至今仍无空白对照的ReT报道，因此Ee113仍将推荐等级定为BHo近年来相关研

9、究多为经验性治疗不同药物之间的比较，ECI13也据此进行了部分调整：MaertenS等2010年发表的一项多中心随机双盲对照试验比较了卡泊芬净和脂质体两性霉素B治疗儿童粒缺患者的疗效和安全性，该试验共纳入79例患者，其中卡泊芬净组54例，脂质体两性霉素B组25例，结果显示两组疗效及不良事件发生率无明显差异，故ECI13新增卡泊芬净作为儿童粒缺患者的经验性抗真菌药物,推荐等级为BHo新近另有两项关于米卡芬净的临床研究10,11,其中一项回顾性分析了3家北美医疗中心应用卡泊芬净（161例）和米卡芬净（173例）抗真菌治疗的临床数据，两药抗真菌治疗的IFD发生率（10.6%vs.13.7%）和死亡率

10、（7.5%vs.7.4%）均无明显差异。另一项前瞻性非对照研究纳入了日本87家中心的277例粒缺患者，其中1/3为HSCT受者，如患者持续发热48小时以上（88例）或考虑为拟诊、确诊IFD（63例），则给予米卡芬净治疗。其总体疗效达80.7%,与既往经验性治疗研究结果相似，药物相关不良事件发生率为27%（肝毒性不良事件占81%）。因此，ECI13将米卡芬净经验性抗真菌治疗推荐等级提升为BI1而脂质体两性霉素B及卡泊芬净推荐等级仍为AI12,13,两性霉素B复合制剂、伊曲康哇、伏立康噗推荐等级仍为BI,两性霉素B去氧胆酸盐对有/无肾功能不全的粒缺患者治疗推荐等级为DI/BI,较既往指南无变化。目

11、前，经验性抗真菌治疗的证据仍然不充分，多数临床研究仍存在缺陷，如：入组患者病种混杂，缺乏危险程度分层，低危IFD,粒缺持续时间V7天患者入组可能高估治疗效果；以发热消退作为主要疗效指标缺乏特异性；生存率则受多因素影响，存在突破性IF1发生及治疗基线水平差异等。因此，ECI13鼓励开展更多RCT,结合影像学、实验室检查手段建立危险分层及疗效评估标准，以提高抗真菌治疗的合理性，降低耐药真菌的出现，节省治疗费用。2.2 抢先治疗抢先治疗的目标是让粒缺患者在IFD早期得到具有较强针对性的抗真菌治疗。抢先治疗启动标准包括存在高危因素、持续发热伴有特殊临床表现（如肺部感染）、影像学及实验室真菌标记物阳性（

12、如血清半乳甘露聚糖抗原）等，由此可降低不必要的经验性治疗，减少药物相关毒副作用，降低费用以及无选择性经验性治疗可能造成的耐药现象。但抢先治疗目前仍缺乏明确定义，治疗启动时机与经验性治疗有重叠，临床实际操作中难以把握。2005年，Maertens等14首次发表了抢先治疗的非对照临床研究，纳入136例高危粒缺患者，每日监测GM试验，定期行胸部CT检查，必要时行肺泡灌洗寻找病原体。结果显示，1”轮次持续或复发的粒缺发热中抗真菌药物的使用率仅为7.7%,与预期行经验性抗真菌治疗比较，药物使用率降低35%。此外，该研究在19例无发热的粒缺患者中明确诊断了10例侵袭性曲霉菌病（占纳入患者总数的7%）,而以

13、发热症状启动的经验性治疗则可能遗漏这部分患者。该研究临床诊断或确诊的IFD总体发生率为16%（22136）,在既往研究报道中最高。近期仅有两项RCT对经验性治疗和抢先治疗进行了比较。Hebart等的研究口5共纳入409例异基因HSCT受者，抢先治疗组每周两次采用PCR检测核酸监测血液全真菌，当连续两次PCR结果阳性或1次PCR阳性伴有IFD相关临床症状时，则予以脂质体两性霉素B治疗，而经验性抗真菌治疗组则在持续发热或再次发热时即予以脂质体两性霉素B治疗。结果显示，尽管抢先治疗目的在于针对性治疗IFD早期患者，但在该以PCR检测手段为基础启动的抢先治疗中，抗真菌药物使用率高达45%,而常规启动经

14、验性治疗则仅为30%。PCR真菌谱检测结合临床症状启动治疗的患者中确诊的IFD为4%,并无明显降低。仅IFD相关死亡率在移植后第30天有下降趋势（0.5%vs.2.4%）,而第100天则无明显差异。COrdOnnier等口6的RCT共纳入293例预期粒缺持续时间10天，无明确IFD病史的患者。患者存在持续的感染病灶（如肺炎、鼻窦炎等）、休克症状、每周两次监测GM试验有阳性发现，即予以两性霉素B去氧胆酸盐或脂质体两性霉素B治疗。结果显示，粒缺恢复后14天的总生存率经验性治疗组与抢先治疗组无明显差异（97.3%vs.95.1%）,但IFD发生率抢先治疗组明显高于经验性治疗组（9.1%vs.2.7%

15、,P0.02;IFD相关死亡率2.1%vs.0%,P=O.11）。抢先治疗组IFD发生率更高可能与急性白血病诱导化疗阶段粒缺期（中位时间26天）较长有关。尽管抢先治疗可减少接受抗真菌治疗的例数，缩短抗真菌药物使用时间，但Cordonnier等认为抢先治疗模式对粒缺时间V1o天的患者更为安全，对粒缺持续时间较长，特别是急性白血病诱导治疗阶段具有IFD高风险的患者，经验治疗效果更好。此外，5个非随机的单臂病例系列研究分别纳入53159例患者，各研究所用临床、实验室、影像学诊断标准不同，所用抗真菌药物不同，但均认为抢先治疗较经验治疗可减少抗真菌药物的使用综上所述，抢先治疗可能会增加长期粒缺（15天）

16、患者的IFD发生率，且缺乏明确的启动治疗标准，加之各研究结果不一致，因此基于当前证据ECI13指南不推荐进行抢先治疗。抢先治疗的有效性和安全性可能受多种因素影响，包括患者人群、粒缺持续时间、真菌流行病学分布、病房环境和防护措施、研究持续时间和设计、危险因素诊断，以及抗真菌治疗启动时机等。因此，ECI1指南制定小组建议开展更多设计良好的前瞻性随机对照研究，并规范抢先治疗的启动标准，统一实验室及影像学诊断标准，此外，平衡抗真菌药物使用和实验室诊断费用，以降低总体治疗费用。3侵袭性曲霉菌及念珠菌感染的药物治疗3.1 曲霉菌病伏立康嘎是最常用的一线抗曲霉菌药物，多项临床研究均显示其疗效良好，EC113推荐等级仍为AI。新近发表的两个前瞻性开放性研究则将卡泊芬净作为侵袭性曲霉菌感染的一线治疗药物，其中一个纳入HSCT受者22,另一个则纳入非HSCT患者23,其均使用标准剂量的卡泊芬净(70mgd1序贯50mgqd)治疗。第一个试验纳入