2023非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂用于心肾疾病治疗.docx

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1、2023非苗体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂用于心肾疾病治疗采用现有的治疗方法，心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）患者仍有较高的不良结局以及进展风险。苗体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）,如螺内酯和依普利酮，可降低患者的死亡率，但存在较高的副作用风险，因此在临床中应用受到限制，非苗体类MRA的研发为心肾疾病的治疗带来了新的选择。非苗体类MRA对盐皮质激素受体（MR）具有较高的亲和力和选择性,并且在理化性质、药效学和药代动力学方面与雷体类MRA存在差异。非苗体类MRA在肾脏、心脏和血管系统中具有有益的抗炎、改善功能障碍、抗重塑和抗纤维化作用。有几种非苗体MRA正在开发和临床评估中，该文将总结

2、非雷体类高选择性MRA用于心肾疾病治疗的机制和临床评价，以及它们在治疗心肾疾病中的作用的未来展望。1非笛体MRA作用机制最近的研究集中于非雷体MRA,其与MRA活性相关,与雷体MRA相比具有重要的物理化学、药效学和药代动力学差异口-5。许多非苗体类MRA是通过高通量筛选鉴定出来的，它们的特征（包括组织分布、半衰期、亲和力、特异性和对协同因子调节的影响）与雷体MRA相比以及彼此之间都不同这些化合物旨在减少高钾血症和不必要的靶外效应；因此非雷体MRA的一般共性包括高亲和力,与雷体MRA相比，MR特异性提高，治疗指数提高通常定义为导致钾显著增加所需的（药物）与改善参数（如蛋白尿）所需的药物的比率口-

3、5。在不同的发展阶段和临床评估中有几种非雷体MRAs;其中，艾沙利酮(esaxerenone)和非奈利酮(finereone)具有较全面的临床数据，是目前在不同地区被证明可用于治疗的仅有的两种药物1-5。先前已对几种未经批准的非备体MRA进行了临床和临床前评估，并将对此进行简要讨论。PF038882845和1Y2623091为选择性口服在明显停药前的不同临床前和初步临床阶段评估的生物可利用非宙体MRA1-3,6-8。在动物模型中，与依普利酮相比，非雷体MRAKBP5074显示了改善的治疗指数，与白蛋白尿减少相关的钾潴留较少9。在IIB期B1OCK-CKd试验中,KBP5074成功降低了3b4期

4、CKD患者的收缩压10.2mmHg(安慰剂校正)，且与相对较低的高钾血症风险相关10。正在进行的3期C1arionCKD在相同的环境中评估KBP5074脂肪性肝炎和糖尿病肾病11,其安全、可耐受，并显著降低尿白蛋白与肌酊比值(UACR)2z12oAZD9977被认为是选择性MR调节剂，是MR的非笛体部分拮抗剂13-16,该分子对MR的AF2区域有显著影响，AF2区域是协同调节器相互作用的关键区域6/3。AZD9977减少白蛋白尿，改善肾脏组织病理学标志物，其程度与依普利酮相似，并且与依普利酮相比，尿Na+/K+比率的增力口较小(表明其可能导致钾潴留)13-16o一项名为MIRAC1E的新的2期

5、试验已在HF和CKD患者中启动,研究了达格列净和AZD9977的联合治疗17。艾沙利酮(Esaxerenone)是一种非笛体MRA,于2019年在日本批准用于治疗原发性高血压18,在临床前研究中，艾沙利酮酮比螺内酯和依普利酮更有效地抑制MR诱导的转录对MR也有更高的选择性19。艾沙利酮的半衰期很长（1822小时），在临床前小鼠模型中显示血压显著降低,不良的心脏重塑和纤维化20。在2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，头对头与螺内酯相比，艾沙利酮与类似的血压降低相关，但肾纤维化、炎症和蛋白尿的减弱更大21。在2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，艾沙利酮与血压的降低相似，但肾纤维化和炎症以及白蛋白尿的衰

6、减更大22,在原发性高血压患者中进行的三期ESAX-HTN试验表明，艾沙利酮具有良好的耐受性，并且至少与依普利酮一样有效地降低血压；需要停用这两种药物的高钾血症发生率都很低（1%）23o本试验的一项事后分析表明，与依普利酮相比，依沙利酮可以更显著地降低夜间血压，尤其是在那些24小时血压升高的患者中24。最后，非奈利酮是一种经食品和药物管理局（FDA）批准的非雷体MRA,用于治疗与T2DM相关的CKD患者25。非奈利酮比依普利酮和螺内酯对MR更具特异性，在其他类固醇受体和各种其他受体和离子通道（包括1型Ca2+通道）上几乎没有交叉反应活性26-27。无论测试的MR雷体激动剂是皮质醇还是醛固酮mE

7、奈利酮的效力都与螺内酯相当（两者都比依普利酮强得多）3。非奈利酮抑制与螺内酯和依普利酮相比，所谓的大体积被动MR拮抗作用导致核易位以及共因子和RNA聚合酶募集的减少28-30。非奈利酮似乎起反作用,即使在没有醛固酮的情况下也抑制基础共因子募集；相反，像依普利酮这样的雷体激动剂可以作为部分激动剂，在高浓度下诱导辅激活剂结合28-31。这似乎具有重要的下游效应；在几个临床前模型中的转录组学特征表明，与螺内酯和依普利酮相比，非奈利酮对促纤维化基因表达的抑制作用更强28-30。与基于类固醇的MRA相比，非奈利酮还具有截然不同的物理化学特效，例如明显较低的脂溶性和较高的极性,这使得其在分布和组织渗透方面

8、存在重要差异2-3。与亲脂类固醇MRA不同，非奈利酮不跨越血脑屏障。与H3标记的螺内酯和C14标记的依普利酮（其在肾脏中的累积量大得多（至少为三倍）相比，C14标签的非奈利酮在心脏和肾脏中的分布均匀2-3,31非奈利酮没有活性代谢产物，半衰期短，这可以更快地逆转高钾血症；相比之下，螺内酯及其代谢产物可能在治疗后3周内仍存在于体内31-32。一些人认为，与笛体MRA相比，半衰期更短和分布更均衡可能会降低高钾血症的风险，尽管这一点尚未在一项有适当动力的研究中得到临床验证。临床前研究表明，这些共因子再凝血和组织分布的差异可能具有重要的终末器官肾功能后果28-31,33-37。在马心房利钠多肽剂量下，

9、非奈利酮可减少心肌和肾脏肥大、BNP和蛋白尿，在动物模型中，心脏和肾脏组织中的促炎/促纤维化基因表达比依普利酮多29,33-34。2非雷体MRA的临床评价在CKDs糖尿病和HF的情况下，已经进行了非奈利酮的临床评估。在期ARTS-HF试验中,在HFrEF和共存的T2DM/CKD患者中,使用非奈利酮和依普利酮治疗与NT-proBNP的减少有关。值得注意的是,与依普利酮相比，用10至20mg剂量的非奈利酮治疗与全因死亡率,心血管住院或紧急HF的复合物终点显著降低相关。两种药物的高钾血症发生率相似38;FINESSE-HF试验比较了依普利酮与非奈利酮在HFrEF治疗中的疗效。在ARTS-DN试验中，

10、分析了CKD合并T2DM患者,非奈利酮与白蛋白尿减少和高钾血症发生率（2%）相关。没有观察到非奈利酮显著降低血压，尿白蛋白与肌酊的比值（UACR）（正常30mgg）的改善与血压/估测肾小球滤过率（eGFR）的变化无关,表明存在非血液动力学（即抗纤维化/重塑）机制39。与螺内酯相比，非奈利酮在CKD和HFrEF患者的第二阶段ARTS试验显示NT-proBNP和白蛋白尿的减少相似，血清钾的增加较小32。然而，在ARTS试验中大多数患者接受的非奈利酮的剂量低于在第三阶段试验（如Fide1io-DKD和FIGARO-dKD）中正在研究的剂量，而且ARTS试验的小样本量排除了任何关于高钾血症的确切结论3

11、2,40-41。总的来说，这些初步试验在几种情况下显示了非奈利酮有希望的结果。但是与类固醇药物相比，没有能够得出关于对临床结果和高钾血症影响的最终结论。在具有里程碑意义的CKD糖尿病患者的In期Fide1io-DKD和Figaro-DKD试验中，当在最大耐受的RAAS抑制剂治疗上使用非奈利酮时，显示为两者都具有肾脏保护作用（通过肾功能衰竭/肾源性死亡的复合评估减少CKD进展），并降低心血管预后（包括心血管死亡，HF住院,非致命性心肌梗死和非致命性中风的复合）。在Fide1io-DKD试验中患者的UACR为30300mgg,eGFR为2560m1min1.73m2,糖尿病视网膜病变或UACR为3

12、005000mgg,eGFR至少为2575m1min1.73m2。FIGARO-DKD试验的纳入标准相似，患者的UACR为30300mgg,eGFR为2590m1min1.73m2或UACR为3005000mgg,eGFR至少为60m1min1.73m2。重要的是，有症状(NYHAII-IV级)的HFrEF患者没有资格纳入任何一项试验。这两项试验的结果合并在预先指定的FIDE1ITY分析(n=13,026)中，证实了该药物的临床益处，复合心血管危险比(HR)=0.86和复合肾结局(HR=0.77),糖尿病患者的CKD谱(已经在最大耐受剂量的RAAS抑制剂)。复合心血管预后的降低是由HF住院率的

13、降低驱动的(HR=0.78)o非奈利酮对血压的影响不大40-42。在汇总的FIDE1ITY分析中，研究者报告的高钾血症发生率为14.0%,而安慰剂组为6.9%,尽管仅分别导致1.7%和0.6%的患者停药42。接受非奈利酮和安慰剂患者发生住院的高钾血症发生率分别为0.9%和0.2%,在FIDE1ITY分析中对任何患者都不致命42。在Fide1io-DKD试验的多变量分析,较高的基线钾和较低的基线gfr与高钾血症的风险相关，而基线治疗的SG1T2抑制剂或利尿剂与较低的高钾血症风险相关43。在整个FIDE1ITY分析中，非奈利酮的耐受性良好,与安慰剂组相比，没有报道急性肾损伤或男性乳房发育症的发生率

14、增加。重要的是，尽管F1DE1rrY患者中有45.6%有心血管疾病史,7.7%有HF史，但有症状(NYHAII-IV级)HFrEF患者不符合纳入任一试验的资格40-41。对FIDE1IO-DKD进行的预先指定的亚组分析显示，无论基线HF病史如何，复合心脏和肾脏终点均有一致的益处44。Figaro-DKD试验的亚组分析显示，新发HF风险显着降低(HR二0.68);有趣的是,探索性分析表明，在基线接受SG1T2抑制剂的患者中，这种降低可能更大45。非奈利酮也降低了新发心室颤动或扑动的发生率(HR=0.71)46o在FIDE1ITY试验，患者2型糖尿病史平均15.4年，平均基线糖化血红蛋白（HbAi

15、c）为7.7%o在Fide1io-DKd的亚组分析中,复合心脏和肾脏终点的降低与基线HbA1C无关47。虽然97.7%的患者接受降糖治疗，但只有6.7%和7.2%的患者分别接受了SG1T2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（G1P-1）4248-49o在FIDE11O-DKD试验的两个亚组分析中，非奈利酮对复合心脏和肾终点的作用与用SG1T2抑制剂或G1P-1受体激动剂治疗之间没有显著的相互作用48-49。根据这些试验的结果，FDA批准了非奈利酮,以降低TD2M-CKD患者持续eGFR下降，终末期肾脏疾病，心血管死亡，非致死性心肌梗死和HF住院的风险（任何以前的MRA都没有批准的指征）25o

16、这些结果似乎适用于广泛的患者在实际的临床实践。最近使用国家健康和营养检查调查数据集进行的估计表明美国有20。多万患者有资格根据Fide1io-DKD或Figaro-DKD试验标准接受治疗50。最近宣布的第三阶段试验FIND-CKD试验旨在研殆E糖尿病性CKD患者使用非奈利酮预防肾脏疾病进展的有效性51正在进行的第三阶段试验Finearts-HF试验正在评估在HFPEF环境下非奈利酮对HF住院/心血管死亡的影响52。总之，临床前和临床数据表明，非奈利酮可能是心肾疾病的重要治疗药物，通过有效抑制MR诱导的心脏和肾脏纤维化、炎症和重塑,通过独特的血压非依赖性机制发挥其作用。FIGARO-DKD和Fide1io-DKD试验表明，该药物可以改善已经用ACE抑制剂或arb治疗的