2023类固醇盐皮质激素受体和拮抗剂在心肾疾病中的应用.docx

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1、2023类固醇盐皮质激素受体和拮抗剂在心肾疾病中的应用心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）患者具有较高的风险出现不良结果并进展为终末期疾病1-3。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和类固醇盐皮质激素受体（MR）在心血管疾病和CKD的发生和发展中起非常大的作用，因此临床开发了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRAS）对心血管和CKD进行预防和治疗。但是MMR对许多内源性类固醇（包括孕激素、皮质醇和醛固酮）具有相似的亲和力。MRAS如螺内酯和依普利酮可降低死亡率，但由于存在高钾血症和激素副作用的风险，仍低于处方4-6。该文将总

2、结MRA的机制和临床评价，以及它们在治疗心肾疾病中的作用的未来展望。1MR结构.功能和生理类固醇配体与细胞内受体相互作用7-10激活的MR经历构象变化,使其能够易位至细胞核，并与受体和细胞类型特异的共调节蛋白库相互作用7-10。招募的共激活物或共加压物具有许多重要功能，包括转录调控、表观遗传学和转录后修饰7-10。笛体配体也通过各种细胞信号通路具有越来越多的非基因组、快速效应。MR是一种配体激活的核酸转录因子4-6z8-10,MR至少有22个已知的辅因子以细胞特异性和配体特异性的方式决定转录反应5,11。MR对许多内源性类固醇（包括孕激素、皮质醇和醛固酮）具有相似的亲和力。在人类中，黄体酮作为

3、初步苗体MRA的结构基础，起到竞争性MRA的作用，尽管细胞内酶促代谢可能会限制其作用8,12-14。醛缩酮、皮质醇和MR之间的关系更为复杂。MR可以被醛固酮和皮质醇混杂激活,尽管醛固酮MR复合物可能更稳定8,15-17o表达MR的上皮组织,如睾丸和肾小管细胞，表达将皮质醇转化为MR非活性代谢产物的酶11-HSD28o在这些细胞中,醛固酮因此是MR的主要配体。然而，在其他MR表达细胞类型中,如巨噬细胞和不表达11-HSD2的心肌细胞中，可以合理地假设皮质醇可能是MR活性的关键调节因子，特别是考虑到血浆皮质醇浓度比醛固酮浓度高很多倍8o因此，在1邛-HSD2未受保护的细胞（如心肌细胞和髓细胞）中，

4、非醛固酮介导的MR激活可能是一个重要的治疗靶点，而现有的RAAS调节剂（如ACEI或ARB）可能无法解决这一问题。2MR激活和抑制的效果临床前和临床研究表明，MR介导的对电解质和体液平衡的影响与MR介导对器官重塑、纤维化和功能障碍的影响之间存在重要的分离。传统上公认的MR功能是在肾上皮细胞中其中MR激活除了钾离子排泄外,还通过增加上皮细胞钠通道（ENaC）活性导致钠和液体滞留8,10/8。在中枢神经系统中，MR可能在血压调节和脂肪组织中发挥作用，过度激活可能与胰岛素抵抗和代谢综合征有关8/0,18。在心脏、肾脏和脉管系统中，MR过度激活与组织重塑、功能障碍、炎症相关6/9-21。检查MR过度表

5、达或组织选择性敲除的临床前模型也表明,与非上皮细胞相比,上皮细胞的MR功能存在差异22-23。在肾上皮细胞中，MR主要与电解质和液体稳态有关22-24,非上皮细胞中MR激活的转录组特征突出了其促炎和促纤维化作用：细胞外基质调节改变，M1（促炎）巨噬细胞表型增加，与胶原合成（如结缔组织生长因子）和氧化应激（包括NADPH氧化酶）相关的促纤维化介质，以及促炎细胞因子和介质，包括核因子-KB、白介素-1和肿瘤坏死因子-8-10,19,34-36。这些分子通路的汇合导致结构变化，包括心肌肥厚、重塑和纤维化、血管重塑和内皮功能障碍8-10,34-36髓系/巨噬细胞中MR的敲除与肾炎症和蛋白尿（无钾潴留）

6、的减少以及心脏纤维化、氧化应激和肾小管损伤的减少有关28-33。在心肌细胞中，MR敲除与毛细血管密度增加和不良重塑、收缩功能障碍和心肌纤维化减少相关，因此，心肌细胞和髓系细胞中的细胞型特异性MR拮抗作用可以减少炎症和纤维化过程、器官功能障碍和病理性重塑，同时降低与上皮MR抑制相关的高钾血症风险5,10。3心肾综合征心肾综合征是一系列疾病的特征，包括代谢、神经激素、血流动力学、炎症和纤维化过程，导致心脏和肾脏功能障碍；一个例子是HF和CKD之间的复杂相互作用口-3。慢性肾脏病与心血管死亡率和发病率（包括HF）的风险显著增加有关，炎症和纤维化以及尿毒症毒素的直接影响可能导致重塑，最终导致HF和肾衰

7、竭口-3。这些代谢、血流动力学和炎症/纤维化过程都是治疗的重要靶点。现有的慢性心肾疾病治疗方法包括ACE1ARBs、利尿剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SG1T2）抑制剂、受体阻滞剂以及苗体MRAS,这些药物可降低发病率和死亡率1-3。4类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）临床局限性的证据初步认为MRAS是孕激素的类似物，它作为类固醇MR的内源性拮抗剂5-6,9,螺内酯于1960年作为利尿剂/抗高血压药上市，但其抗纤维化和心脏重塑的特，性几十年来没有得到充分考虑5-6,9。1999年具有里程碑意义的RA1ES试验表明，螺内酯与射血分数降低心力衰竭(HFrEFz35%)和纽约心脏协会(NYHA)

8、III-IV级症状的HF全因死亡率降低30%有关，在射血分数保持心力衰竭(HFpEF,45%)的患者中，使用螺内酯治疗并未显著降彳氐主要结局，尽管一项事后分组区域分析确实表明心血管死亡率、HF住院率、死亡率和死亡率的主要结局改善38-39o正在进行的SPIRITHFpEF和SPIRIT-HF试验在HFpEF/HF中具有中等射血分数患者中，进一步说明螺内酯在这种情况下的疗效42。在包括心肌梗死后(MI)、早期CKD.血液透析和顽固性高血压在内的多个不同环境下的多项试验中，螺内酯已显示可诱导逆转重塑，导致左心室质量指数升高和动脉僵硬度降低43-48。在COFFEE-It观察性研究和AREA-In-

9、CHF小型随机试验中，Canrenone(螺内酯的代谢产物)也分别提示HFpEF和HFrEF患者受益，相关死亡率较低，重塑较少，尤其是在肾功能降低并使用额外RAAS阻断治疗的患者中,以及激素副作用4-6/0,51-52。螺内酯对MR的特异性相对较差，与雄激素受体拮抗剂和孕激素受体激动剂的交叉反应性导致副作用，包括勃起功能障碍、月经不规则和疼痛的妇科昏迷10,37-38,52-53。第二代MRA也是基于类固醇的，但被设计为对MR更具特异性，以减少这些脱靶副作用5-6。最突出的例子是依普利酮(Ep1erenone),它包含对类固醇骨架的环氧改性，导致构象改变，MR的特异性更高，但亲和力降低（与螺内

10、酯相比，MR的亲和力低20至40倍）54-57。依普利酮的半衰期更短,这被认为有助于降低高钾血症风险5,56。在2003年EPHESUS试验中，在M1后HFrEF（EF=40%）的情况下，死亡率和发病率低于护理治疗标准58。在EMPHAS1S-HF试验中慢性HFrEF的情况下（QRS=I30ms时EF=30%或3035%）,依普利酮在ACE抑制剂/ARB和B受体阻滞剂，由于MR特异性增加，依普利酮治疗与较低的激素副作用率（如勃起功能障碍和痛经）相关。在HF以外的其他环境中也评估了依普利酮56-60。在M1后患者中除了A1BATROSS和MINIMIZESTEMI试验中的护理标准外，静脉注射Ca

11、nren。酸钾和螺内酯没有显示出任何额外的益处61-62。在REM1NDER试验中,依普利酮在没有HF的M1后病人中没有显示出明显的临床益处，主要终点的降低主要由BNP/NT-ProBNP水平降低?区动63。在估计肾小球滤过率（eGFR）45m1/min（在三种最大耐受血压药物的基础上）的抗高血压患者中，螺内酯优于比索洛尔、多沙嗖嗪64。进一步的力学分析表明，这种治疗益处的原因是因为顽固性高血压常常是一种盐潴留、高醛固酮状态。在汇总分析中，螺内酯治疗与血压、左心室质量指数和蛋白尿的降低相关；当添加到CKD中的ACE抑制剂/ARB中时，留体MRAs对eGFR、主要心血管事件和总死亡率的影响尚不清

12、楚66-67。尽管该人群中高钾血症的风险是显著的,Spin-D和MiREnDa试验表明，即使在终末期肾病中，如果以协议方式使用，这种风险也可能得到控制68-69。螺内酯对透析患者心血管疾病的评估仍然是ACHIEVE和A1cheist试验的一个正在进行的研究领域7o-71其他正在进行的评估类固醇MRAs的试验包括M1患者经皮冠状动脉介入治疗后在C1EAR-SYNERGY试验中干预,评估心房颤动的A1DOCURE试验72-73。总之，目前新一代的类固醇MRAS具有有益的抗炎、抗重塑和抗纤维化作用，并在HF中显示出挽救生命的价值。尽管如此，类固醇MRAs仍低于HFrEF治疗的处方74-75。在RA1

13、ES试验发表后,安大略省报告了高钾血症相关的发病率和死亡率增加，加拿大进一步的调查表明51,相当大比例的使用螺内酯的患者对MRAs治疗有相对或绝对的抵触（如住院时血清肌酢升高或钾升高）尽管高钾血症是MRAs治疗的一个重要并发症，但这些结果表明，只有在合适的候选人中，通过仔细监测和处方类固醇MRAs,高钾血症的风险才能最小化。有限的教育举措以及对高钾血症感知风险的认识可能阻碍了类固醇MRAs的使用，尽管已证明其对HF患者的死亡率有益处，但类固醇MRAs仍明显低于处方74-75。小结就目前而言，类固醇MRAs是一般性的，而且价格明显较低，可能在心肾疾病的治疗中仍将发挥重要作用。螺内酯和依普利酮仍然是仅有的两个被证明可以降低HFrEF死亡率的MRAso参考文献：略