2023年ACS后在阿利西尤治疗期间的心血管结局评估.docx

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1、2023年ACS后在阿利西尤治疗期间的心血管结局评估ODYSSEYOUTCOMES试验表明，在之前1-12个月内发生了ACS事件的患者中，与安慰剂相比，每2周使用一次阿利西尤可显著降低缺血事件,包括全因死亡率和MIo描述：本试验旨在在最近发生了ACS且已经接受强化或最大耐受他汀治疗的患者中，评估与安慰剂相比，阿利西尤的安全性和有效性。研究设计在接受高强度他汀治疗2-16周的磨合期后将发生了ACS事件1-12个月后的患者，随机分配至阿利西尤每2周皮下注射1次(n=9,462)或安慰剂(n=9z462)o药物在75和150mg之间滴定，以将1D1-C保持在25-50mg/d1之间，但高于15mg/

2、d1。 纳入总人数：18924例；随访时间：中位数2.8年；平均患者年龄：58岁；女性比例:25%o纳入标准： 年龄40岁；ACS(随机分组前1-12个月；AM1或不稳定型心绞痛)丁高强度他汀治疗(阿托伐他汀40-80mg/d,或瑞舒伐他汀20-40mgd);血月旨控制尚未强化(1D1-C70mg/d11.8mmo111或非HD1-C100mg/d12.6mmo1/11或APOB80mg/d1)o排除标准： 未控制的高血压；NYHAI级或IV级心衰；1VEF400mg/d1(4.52mmo11);非诺贝特或非诺贝特酸以外的贝特类药物的使用随机访视前2周内复发性ACS;在随机访视前2周内或计划在

3、随机后进行冠脉血运重建；肝转氨酶3X正常上限(U1N);乙型或丙型肝炎感染；肌酸激酶(CK)3XU1N;eGFR3Om1/min/1.73m2;妊娠试验阳性。其他显著特征： DM:29%;既往MI:19%;从ACS到随机化的时间：2.6个月(中位数);ACS类型:NSTEMI:49%,STEMI:35%;-ACS血运重建:72%;基线1D1-C:87mg/d1,HD1-C:43mg/d1,TG:129mg/d1；大剂量阿托伐他汀/瑞舒伐他汀：89%;依折麦布：3%。主要发现：阿利西尤与安慰剂的主要结局是MACE,分别为9.5%和11.1%,HR0.85,95%CI0.78-0.93,P3XU1

4、N:2.3%对2.4%CK10x1N:0.5%对0.5% 中和抗药抗体：42对6 新发糖尿病：9.6%对10.1% 4个月时的1D1-C:40mg/d1对93mg/d1 48个月时的1D1-C:66mg/d1对103mg/d1治疗分析，阿利西尤对比安慰剂在4个月时（37.6mg/d1对93.3mg/d1,降低62.7%厢48个月时（53.3对101.4mg/d1,降低54.7%）的1D1-C降低。基线1D1-C100mg/d1的患者似乎获益最大，MACE:11.5%对14.9%,HR0.76;CAD死亡：2.5%又寸3.4%血管死亡29%对4.2%,全因死亡率：4.1%对5.7%,尽管根据基线

5、1D1-C水平的交互作用P值不显著。总体事件：与安慰剂相比，阿利西尤组的总体非致死性MI（首次和后续）分别为2186次和2513次事件，HR0.87,95%CI0.82-0.93,p0.0001o1p(a)降低：较高的1p(a)水平与女性、非白人种族以及较低的DM和吸烟率有关。MACE发生率随着1p(a)水平的升高而升高,这主要是由于MACE和CAD死亡/非致死性MI的风险升高所致。中值水平为21.2mgd1o1p(a)四分位数的相对风险降低相似。相比之下，在较高的两个四分位组中，基线1p(a)水平较高超过2%的患者，其MACE的绝对风险降低更大(在整个1p(a)四分位中，交互作用的p=0.0

6、011)o阿利西尤诱导的1p(a)降低(中位数-5.0-13.6z0mg/d1)和校正的1D1-C(中位数-51.3-67.1,-34.0mg/d1)可独立预测总CVD事件风险降低。1p(a)每减少5mg/d1预示心血管事件风险相对降低2.5%ohsCRP在1p(a)相关风险降低中的作用：在10323例基线hsCRP2mg/1的患者中，安慰剂组的心血管事件发生率在基线1p(a)四分位最高组适度增加。总体治疗风险比(HR)为0.91,1p(a)四分位各组没有趋势。对卒中的影响：阿利西尤可降低任何卒中(HR,0.72;95%CI,0.57-0.91)和缺血性卒中(HR,0.73;95%CI,0.5

7、7-0.93)的风险，而不会增加出血性卒中(HR,0.83;95%CIz0.42-1.65)。结果独立于基线1D1-C或脑血管病史。总住院率：大约40%的患者在研究期间至少经历过一次住院治疗，而大约1%的患者在经历住院前死亡。总住院人数为16629人，死亡人数为726人。与安慰剂组相比，阿利西尤组住院人数减少了331人z死亡人数减少了58人，换言之，每IOOO例指定治疗患者年，阿利西尤避免了15.6人住院或死亡。外周动脉疾病(PAD)和静脉血栓栓塞(VTE)事件：在安慰剂组中，发生PAD事件(严重肢体缺血、肢体血运重建或缺血性截肢)的风险与1p(a)的基线四分位数相关(趋势P=0.0021),

8、但与1D1-C校正的基线四分位数无相关(趋势p=0.06)VTE事件(深静脉血栓形成或肺栓塞)与基线1p(a)的四分位数有类似的相关(趋势p=0.06),但与1D1-C校正的无相关(趋势p=0.85)。阿利西尤降低了PAD事件的风险(HR0.69,95%CI0.54-0.89,P=0.004),VTE事件的发生率没有显著降低(HR0.67,95%CI0.44-1.01,P=0.06)。基于年龄的分析：平均年龄59岁;26.9%65岁；5.3%75岁；0.2%85岁。阿利西尤降低1D1-C独立于年龄。对于年龄65岁的患者，阿利西尤与安慰剂的主要复合终点为12.9%对16.8%(HR0.78);对

9、于年龄65岁的患者则为8.8%对9.7%(HR0.89;相互作用P=0.19)o由于老年患者中事件发生率较高，绝对获益随着年龄的增长而增加。阿利西尤与安慰剂在年龄65岁和65岁方面的不良事件相似。apoB的作用：基线时的中位叩。B为79mgd1o在安慰剂组的比例风险分析中,MACE发生率随着基线ap。B分层的增加而增加。在治疗的第4个月，阿利西尤组的中位apoB水平为39mgd1,安慰剂组为80mgd1oapoB基线水平最高的患者叩。B的绝对变化最大，为-56mgd1z而基线水平中间的患者为-41mg/d1;基线水平最低的患者为-27mgd1基于叩OB基线水平，阿利西尤与安慰剂的MACE事件发

10、生率:75mg/d1:2.9对3.2/100患者年;75-90:4.4对5.5/100患者年(趋势p0.001)o在阿利西尤组中，第4个月后MACE的发生率在ap。B各层中单调下降。在调整达到的1D1-C或非HD1-C后，达到的叩。B可预测MACE,但反之亦然。达到极低的1D1-C:在阿利西尤组中7.7%的患者连续两次达到50%,并且在随访期间似乎或多或少地持续存在。这是首批显示独立于1D1-J1p(a)降低治疗获益的试验之一。这对于基线1p(a)水平高的患者特别有意义。这可能是ACS患者的新治疗靶点。有趣的是，基线hsCRP水平升高放大了1p(a)与不良心血管结局的关系。阿利西尤在hsCRP

11、和1p(a)升高的患者中获益最大。连续两次1D1-C水平V15mg/d1的患者保持获益。此外，阿利西尤降低了所有基线apoB分层的MACE1基线水平较高的患者的绝对降幅更大。即使在考虑了达到的1D1-C之后，达到的apoB较低仍与MACE风险降低相关，这表明apoB提供了增量预后信息。需要考虑的几点：本试验不同于其他PCSK9I结局试验(FOURIER-依洛尤)，纳入的患者群分别为ACS后与稳定的CADo在本试验中观察到的死亡率差异，在FOURIER未观察到，这可能是由于ODYSSEYOUTCOMES中纳入的患者人群风险较高；1D1-C的降低在本质上似乎相似。其次,本试验进一步强化了1D1-C的越低越好假设，并且可能会再次重新开启关于根据血脂水平而不是单独使用他汀治疗强度来治疗患者的争论。有趣的是，c荟萃分析表明，1D1-C每降低1mmo1/1(38mg/d1),CAD事件就会降低约22%;与这句格言相比，本试验中见到的获益似乎有所减弱。接下来，在该试验的长期随访中，1D1-C的降低略有减弱。1D1的这种上升趋势被认为是由于研究设计在面对非常低的1D1水平时减少药物剂量所致，而不是由于中和抗体的显著存在。由于这个中和抗体问题，使用bococizumab(注辉瑞产品，因在使用过程中产生了中和抗体而失效，故已退市)的SPIRE试验计划不得不放弃了。参考文献：略