医药mRNA行业深度报告.docx

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1、医药mRNA行业深度报告导语InRNA在体内稳定性差，容易被RNaSe降解，序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。O1关键技术突破成就全新药物形态RNA在遗传信息流中承上启下DNA：遗传信息的储存和读取，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构（双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）主要维持结构稳定；蛋白质：具有生物化学功能的活性物质，一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决定功能；RNA：连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录/非编码RNA调控）特征，是一类全新的药物形序列优化：提高mRNA翻

2、译性能非翻译区（IJTR）：mRNA编码区上游（5UTR）和下游（3UTR）序列，供核糖体识别、结合、起始翻译的位点；5UTR：通常在筛选天然存在的稳定/高表达序列，例如BiONTeCh改造了来自人-珠蛋白血红蛋白A1（HBA1）和血红蛋白A2（HBA2）的上游编码区。3UTR：通常与mRNA稳定性有关，同时存在microRNA结合位点可能造成抑制翻译/RNA降解，与5UTR类似选取天然存在的序列进行一定修饰，例如BioNTeCh使用了人源AES/T1E5的3UTR片段并引入两个点突变。编码区（CDS）密码子（COdon）：提升mRNA翻译效率，通常用同义的频繁密码子和在靶细胞内tRNA丰度更

3、高的密码子取代稀有密码子；mRNA二级结构：强化核糖体对序列首个AUG的识别，减少扫描遗漏（1eakyscanning）,避免复杂二级结构阻碍核糖体进入等；终止密码子：在编码区末端串联多个终止密码子，确保翻译在正确位置终止，如BioNTeCh设计了2xTGA,MOderna使用了“TGA+TAA+TAG”；蛋白质高级结构：优化目标蛋白氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定结构，如BioNTeCh和MOderna都采用了S-2p的FUrin酶切位点突变设计。分子修饰：提升InRNA稳定性加帽(5Cap)：真核生物mRNA在5,端有一个由三磷酸桥接的7-甲基鸟甘(m7G)帽，能够影响核糖体等翻译元

4、件招募，从而调控翻译效率；免疫系统(innateimmunesensors)对不同CaP结构识别不同，从而改善)RNA稳定性。目前IVT(体外转录)生产的RNA是无帽的5,三磷酸化RNA,通常用帽结构类似物共转录加帽或单独使用加帽酶进行转录后加帽。Po1y-A尾巴：减慢RNA核酸外切酶的降解过程，增加稳定性，延长体内半衰期并提高mRNA的翻译效率。核昔修饰：人体对外源mRNA的免疫应答主要和尿音(部分由尿喘嚏组成)有关，免疫系统会将未修饰过的单链RNA识别为病毒感染的标志，激活TOn样受体(T1R3/7/8)和RIG-I受体通路从而阻断mRNA翻译。Moderna和BioNTeCh都利用假尿喘

5、嚏（）替代尿喘咤能够减少免疫系统对mRNA的识别（CureVac用序列优化的方式减少尿喘咤数量）。mRNA合成工艺包括体外转录和纯化体外转录：以I）NA为模板，dNTP（脱氧核甘三磷酸）为原料，通过T7SP6T3RNA聚合酶（po1ymerase）进行体外转录（IVT）合成mRNAo通过一步法加帽，在IVT合成体系中加入GTP（三磷酸鸟首），利用帽子（5,cap）作为合成起始点；或两步法加入牛痘加帽酶（VCE）分步进行加帽。InRNA纯化：终产物中包含模板DNA、酶、短终止的RNA和dsRNA,其中痕量的dsRNA会引起较强的固有免疫反应（innateimmunity）影响疫苗的效力，并且分子

6、量与全长SSRNA相似，通常使用切向流过滤和柱层析结合的方式去除。递送系统：在脂质体基础上不断改良工艺mRNA在体内稳定性差，容易被RNaSe降解，序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。同时，外源核酸片段只有进入细胞内才能翻译成蛋白质发挥功能，因此急需高效的递送手段。尝试了nakedmRNA、慢病毒（1entivirus）为代表的的病毒载体、树突细胞(DendriticCe11)为代表的的细胞载体、聚乙烯亚胺(PEI)为代表的高分子聚合物、鱼精蛋白(Protamine)为代表的蛋白质载体后，业界逐渐将目光聚焦于脂质体递送系统。2018年FDA批准首个1NP递送的SiRNA药物OnPa

7、ttrO(商品名PatiSiran),2023年Pfizer/BioNTech和Moderna的两款应用1NP递送系统的新冠mRNA疫苗上市。InRNA-1NP封装是大规模生产瓶颈之一InRNA-1NP的制剂工艺在实验室(microf1uid)和工业生产(T-junctionmixing)场景相似，其基本原理均为溶解在乙醇中的脂类与溶解在水相中的mRNA溶液快速混合后，在压强和PH值变化中mRNA分子和可电离脂质自组装形成纳米颗粒。在这一过程中可以通过控制水相和脂相流速、mRNA与脂类比例、PEGTipid含量等条件从而改变终产物的形态和大小。小结：多项关键技术突破成就全新药物形态RNA作为一

8、类全新药物形态的设想始于1990s,最初的十余年里，mRNA被认为过于不稳定且高纯度体外合成成本高昂，大企业大多浅尝辄止(Merck短暂评估mRNA流感疫苗后转投DNA疫苗和其他载体介导的递送系统)。随着序列优化、分子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破，以两款新冠mRNA疫苗获批为标志,mRNA药物正式走向台前。同时，围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。02mRNA疗法应用场景丰富预防性mRNA疫苗：更快、更强研发生产更快：传统疫苗依靠细胞培养（鸡胚或哺乳动物细胞），研发和生产过程复杂，通常可长达数月；mRNA疫苗根据病毒序列设计优化，由DNA模板体外

9、合成，研发和生产更快，例如Moderna的新冠mRNA疫苗从获得病毒到生产出临床样品仅需42天，经过优化后PfizerZBioNTech的生产流程可以控制在一周以内。免疫原性更强：mRNA疫苗在人体自身细胞内直接表达抗原蛋白，胞内和分泌蛋白分别通过组织相容性抗原复合物（MHC）I型和II型分子呈递，同时激活CD8+和CD4+T细胞，通过激活细胞毒性T细胞分泌细胞因子、B细胞产生中和抗体以及激活吞噬细胞等方式清除病原体。同时，mRNA和1NP脂类也能通过“自佐剂”效应进一步增强免疫原性，从而提升疫苗的保护效力。mRNA可应用多种肿瘤免疫机制抗原呈递：通用型TAA（肿瘤相关抗原）/TSA（肿瘤特异

10、性抗原），个性化neo-antigen（新抗原）；免疫增强：ToI1样受体激动剂/佐剂效应；细胞因子：表达细胞因子/趋化因子等，诱导APC成熟从而激活T细胞介导的免疫，同时改善肿瘤微环境，将“冷”肿瘤变“热”；抗原受体：表达CAR/TCR等淋巴细胞表面抗原受体。抗体和蛋白替代疗法mRNA介导的抗体和蛋白替代：个体细胞直接作为生物反应器治疗用蛋白药物大多采用原核（大肠杆菌）/真核（昆虫/哺乳动物细胞）细胞表达，为保证蛋白质的正确空间构象和翻译后修饰以及提高表达效率，对于单个药物需要较多前期序列优化，以及后期复杂的修饰和纯化流程。相比之下，将编码蛋白质药物的遗传信息直接递送，用个体细胞作为反应器进

11、行原位表达则可以加速成药流程。03市场空间广阔，海内外群雄逐鹿新冠mRNA疫苗商业化加速Pfizer：和BioNTech合作研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2Q2单季度销售额达到78.78亿美元，202IH1销售额113亿美元，预计今年将分发21亿剂，全年销售指引从260亿美元上调到335亿美元。（报告来源：未来智库）Moderna：新冠mRNA疫苗mRNAT273Q2单季度产量达到2亿剂，全球销售额达到4197亿美元，202IH1销售额59.3亿美元，预计今年将分发8-10亿剂，全年销售指引维持200亿美元；2023-2023年在手订单120亿美元，可选择订单、80亿美元。mRNA药物潜

12、在市场空间广阔假设条件：1）新冠mRNA疫苗：短期贡献大量业绩（首轮免疫）后缓慢下降至较低的稳态水平（加强免疫）；2）其他传染病疫苗：布局流感疫苗以及RSV等尚无商业化产品领域，假设远期mRNA疫苗占比达到20版3）肿瘤免疫：以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫疗法占全部肿瘤药物市场比例约20%,mRNA提供全新治疗机制，可作为现有疗法的补充和拓展，假设远期占比10%；4）抗体和蛋白替代：假设远期占比8机Pfizer持续扩大mRNA版图Pfizer在二季度财报交流会上公布了mRNA战略规划。新冠疫苗：巩固核心品种，推进监管全面批准加强针以及针对突变株和下一代新冠疫苗临床；预防

13、性疫苗：2023Q3启动modRNA流感疫苗临床，未来将外延至以病毒疫苗为主的其他传染病疫苗；罕见病和肿瘤：寻求收益风险比率较好的适应症炎症和免疫系统疾病：等待安全性更好的递送系统从而推进长期用药的适应症中国企业积极布局创新技术新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业也掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，研究领域以新冠疫苗为主，兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。新冠疫苗方面，目前海外两款产品实现商业化，国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床In期，斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期，研发进度紧跟第一梯队；其他研究领域海内外大都处于临床前/早期阶段，国内疫苗行业有望同台竞争。04他山之石：看海外龙

14、头管线布局和发展战略行业处于发展早期阶段，头部企业研发持续高投入mRNA发现于1961年，在动物体内注射mRNA可以表达蛋白和诱导免疫应答的现象分别发现于1990和1993年。CureVac作为海外三巨头中最早成立的企业，创立于2000年，BioNTech和Moderna分别成立于2008和2010年，其他mRNA疫苗企业诸如ArCtUrUS和eTheRNA成立于2013年、TranSIateBio成立于2016年，大多距今仅5、10年。行业处于由实验室研究向医药工业产业化发展的早期阶段，头部企业着眼于建设研发平台、筛选高效的修饰方法和递送系统、工艺放大以满足规模化生产、发现药物并向临床中后期

15、推进等，研发投入持续高增长，例如Moderna过去五年研发支出就接近40亿美元。技术是行业发展核心驱动要素修饰和递送是解决mRNA成药的关键技术，各家企业在早期探索阶段都走过一些弯路。CUreVaC最早使用带正电的鱼精蛋白递送未修饰mRNA的第一代狂犬疫苗CV7201就遇到免疫原性不佳的问题，从Acuitas和Arcturus引进1NP递送系统后开发的第二代狂犬疫苗CV7202则成功达到WHO中和抗体滴度标准。传染病领域是短期突破的重点布局方向现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决mRNA本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题，传染病疫苗接种剂量小、频次低以及需要激活自身免疫应答等

16、特点恰好做到了扬长避短，两款新冠mRNA疫苗所取得的巨大成功也验证了这一方向的可行性，因此短期来看，新冠和流感得到了海外mRNA企业的密集布局。海外形成“两超多强”格局Moderna和BioNTech/Pfizer依靠新冠mRNA疫苗商业化获得了可观的现金流和大规模生产能力，在各自擅长的传染病、肿瘤免疫、罕见病替代疗法等方向进行了密集的管线布局且进度领先；“Tier2”企业如CureVac和Trans1ateBio/Sanofi采取“大而全”的跟进策略，也有如ArCtUrUS和eTheRNA等依托自身特色技术/平台，专注于细分领域，与大厂展开差异化竞争。05国内优秀mRNA企业不断涌现艾博生物公司概况：2019年成立于苏州，致力于基于核酸(SiRNA,mRN