ICU中肺曲霉病的诊治.docx

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1、ICU中肺曲霉病的诊治ICU中的非中性粒细胞减少患者，侵袭性肺曲霉菌感染(IPA)通常难以诊断，因其症状轻微，或缺乏特异性的症状、体征，且常与细菌性肺炎相混淆。早期诊断和快速初始治疗被视为是可以改善预后的重要方面。因此，对疾病的高度怀疑，特别是对于免疫功能正常的患者，至关重要。肺曲霉病(病理)IPA诊断的金标准是真菌侵袭部位的组织病理学依据。但对于IC1J患者，往往由于凝血功能障碍或存在ARDS等肺活检的禁忌证，很难得到感染部位病理学依据。当呼吸道分泌物标本培养出曲霉菌时，难点在于临床医生需要鉴别究竟是IPA还是曲霉菌的定植。令人遗憾的是，由欧洲癌症及真菌感染防治组织制定的侵袭性曲霉菌的感染判

2、断标准仅仅针对免疫缺陷患者，而ICU中IPA可见于无真菌感染高危因素、无典型症状以及感染生物标记物往往为阴性的病例。为了克服诊断困难，一种新的基于气道分泌物吸引培养曲霉菌为阳性的临床诊断流程应运而生，其结果在一项包括524家ICU的多中心观察性研究中得到证实。尽管其特异性不高(61%),但该方案具有较高的敏感性(92%),并能更好的鉴别是定植或致病菌。高危因素ICU中3070%的IPA患者没有典型的宿主高危因素，仅1015%的患者存在粒细胞减少，增加诊断困难。对于非粒细胞减少的ICU患者，目前研究证实其IPA高危因素包括：（1）COPD,由于肺结构性改变、免疫应答受损、黏膜纤毛清除功能下降、黏

3、膜病变、反复住院及多次侵入性操作以及多次使用抗生素及激素治疗，导致COPD成为最为重要的高危因素。（2）其他可能的高危因素包括长期使用激素（220mg强的松或相当激素，包括吸入及全身用药）、肝硬化（特别是ICU住院时间大于7天）、糖尿病（高血糖损害既固有免疫也损害获得性免疫功能）、脓毒症及多器官功能障碍（双向免疫应答后期往往表现为免疫抑制）。近期也有文献报道在甲型流感病毒感染或ECMO治疗后发生IPA0影像学表现对于非中性粒细胞减少患者，肺部影像往往表现出非特异性斑片影或结节性浸润及实变。仅有一小部分患者表现出典型的空气新月征，而光晕通常更罕见。相较于粒细胞减少的患者，非粒细胞减少患者以上胸部

4、CT的表现更少见，敏感性也更低（5-24%）O微生物学诊断IPA的微生物诊断方法包括传统镜检及分子诊断方法，后者主要为抗原检测及PCR测序。如对临床标本直接镜检下可见真菌寄生情况，可拟诊肺曲霉菌感染；但需警惕，曲霉菌的菌丝镜检下常与镰刀菌及足放线菌相混淆。因此，传统的真菌培养方法对于分离及鉴别不同的真菌种类至关重要，其依据为菌株菌落的形态学及微观特性各具特征。笔者必须强调的是，尽管如此，镜检或培养阴性并不能排除活动性感染。在所有呼吸道标本中，支气管肺泡灌洗液（BA1）的特异性及敏感性最高，如同时做菌落计数，二者或可更高。然而，IPA患者呼吸道标本培养阳性率仅为50%,已有文献报道培养阳性数量与

5、IPA感染可能性存在一定的相关性。除土霉菌外，血培养分离到曲霉菌往往被认为是污染而非感染标本，常规的血培养很难诊断IPA；同理，曲霉菌抗体（血液）亦不能作为诊断标准，因其易受到患者机体免疫状态影响。当曲霉菌侵袭组织时，半乳甘露聚糖（GM）,一种曲霉菌细胞壁外层的多聚糖物质，会被释放入血。然而多种因素会导致GM检验假阳性，以及服用其他抗真菌药物会导致GM假阴性结果（除大扶康外）。在非中性粒细胞减少患者中，血清半乳甘露聚糖水平几乎对曲霉菌感染没有诊断价值，因中性粒细胞会清除循环中的这些抗原。幸运的是，相对于血清，BA1F标本GM检测的特异性及敏感性会更高，因此，BA1F-GM实验检测对于IPA诊断

6、意义较大。BA1F标本GM检测在诊断IPA的最佳阈值为1.0;相较于诊断阈值0.5,前者的特异性及敏感性更佳。更有甚者报道，取培养数天的标本（平均4.3天）行BA1F-GM实验检验，阳性率更高。另一种真菌细胞壁的成分，1,3-B-D-葡聚糖（BDG）,即G实验，也常被用来诊断IPA；但该方法亦有诸多限制：如BDG存在于，除了隐球菌及接合菌外其他所有真菌细胞壁中，G实验检验所需时间较长以及导致假阳性的因素较多。相对于GM实验，尽管G实验诊断IPA的价值有限，但是二者联用，对于早期诊断IPA往往有1+12的效果。已有针对IPA的新型生物性标志物的相关研究，如穿透素-3（PTX-3）,该促炎物质在I

7、PA患者中往往显著升高，有助于鉴别曲霉菌是否感染还是定植，或BA1F-GM实验是否为假阳性结果。诊断IPA还可利用PCR技术，尽管缺乏标准检验方法，通过PCR扩增、探测真菌病原体核酸（敏感性88%,特异性75%,BA1标本更佳）。如合用PCR及GM实验诊断IPA,敏感性可达85斩特异度97机特别是对于已经开始抗真菌治疗的患者，该方法尤为重要，但仍需针对ICU患者的更多研究来证实。基于血清二糖的质谱分析（MS-DS）也可作为IPA的诊断方法，与其他非培养的检验方法相比，如G实验、GM实验等，其结果可靠，适用于存在IPA高危因素患者的感染监控。MS-DS与GM检验联用，相较于G检验，或许更早回报阳

8、性结果。曲霉菌侧流仪是使用免疫分析法快速诊断IPA0一项包括221名潜在呼吸道感染患者的研究发现，其诊断价值优于G实验及BA1F培养，但逊于GM实验。CaSti1I。等新近发表的研究表明，对于高危患者，该方法诊断价值与BA1F-GM实验相似，特异度较高而敏感度欠佳，且诊断特异度与是否开始预防性抗真菌治疗无关。其与BA1F-GM实验联用，可提高诊断敏感性，或可作为生物性标志物诊断IPA。肺曲霉病的治疗治疗IPA的抗真菌药物主要为两大类，多烯类（两性霉素B等）及睫类（伏立康哇仍为标准治疗）。棘白菌素类药物常作为一线药物治疗失败后的挽救性治疗。事实上，这两类药物的作用靶点不同，这也是近期IPA治疗中

9、主张药物联用的原因。越来越多的证据表明，细胞色素-4502C19多态性会对伏立康畔的药代动力学产生一定影响。这种多态性的表型与药物的临床治疗效果及药物的副作用相关。采用治疗药物监测（TDM）方法可以改善IPA患者预后，防止治疗失败及降低神经毒性。从临床疗效出发，谷浓度目标值应至少为12ugm1（证据来源为至少一项类实验研究BTD,而当其谷浓度高于45ugm1时，需警惕肝功能异常。由于伏立康嚏的药代动力学为非线型变化，因此在血浆蛋白水平异常变化或药物剂量调整后，需要重新测定血药浓度。类似的药代动力学变化不仅限于唾类抗真菌药，在ICU患者中，阿尼芬净和卡泊芬净在常见治疗浓度下亦有类似的药代动力学特

10、点。艾司康嚏是一类广谱的抗真菌药物，有静脉及口服剂型，对念珠菌、曲霉菌、镰刀菌及接合菌属均有良好的抗菌活性。RCT研窕表明艾司康咏具有不亚于伏立康哇的治疗效果，基于此，艾司康噗被批准为IPA初始治疗一线方案（200mgtidX2d,续贯200mgqd）。与其他睫类药物不同，使用艾司康唾引起QT间期延长并不常见，与之相反，QT间期缩短相对多见，对于有家族性的短QT间期综合症患者，应慎用艾司康哇。因为该药静脉剂型不含环糊精，因此肾功能不全患者可以使用，但肝功能不全患者需慎用。有趣的是，相较于伏立康哩和泊沙康喋，艾司康咏的药代动力学过程更加稳定而具有可预测性，因此用药过程中不需监测TDM。另一个需要

11、关注的情况是，已有一些病例报道睫类耐药的IPA治疗，但尚未与其预后不佳呈相关性。由于IPA往往预后不佳，一直以来，我们一直致力于研究更佳的治疗策略。在一项对比单用伏立康噗与联用伏立康喋+阿尼芬净治疗IPA的大型RCT研究中，6周的死亡率两组无显著性差异。但如果是基于血清或BA1F中GM实验作出IPA诊断，联用抗生素治疗组死亡率明显降低，这可能与基于这些实验导致的早期确诊相关。然而，该项结论并不能推行至整个ICU患者中，因为机械通气及肝功能不全患者均未纳入该试验。目前联用抗真菌药物主要用于危重症患者，特别在存在血液系统恶性疾病或伴有持续严重的粒细胞缺乏情况下，应该要考虑抗真菌药物的联用使用策略。

12、对于伴有感染的重症患者，无论是细菌或真菌感染，正确抗生素的治疗延迟是决定抗感染治疗预后的重要因素之一。尽管相应的证据不多，Ambi1Oad和Herbrecht两项关于伏立康唾的试验亚组分析均表明，延迟使用抗真菌药物的确会对预后造成影响。但另一方面，即需要考虑到IC1J患者确诊真菌感染往往是相对困难的，同时也要考虑到不明智/轻率的治疗决定所带来的风险。一项近期发表的关于IC1J患者曲霉菌感染亚组分析显示，以疾病严重程度序贯器官衰竭评分(SOFA)作为抗曲霉菌治疗的重要驱动因素，一些IPA感染可能性较低的患者也行抗曲霉菌治疗。利用GM的动态变化评估治疗效果，优化治疗方案，似乎是行之有效的方案。Kovanda等近期报道了GM的变化值与疾病预后密切相关。由于抗真菌治疗的疗程往往较长，的确需要一个行之有效的指标能够及时预测治疗效果。外科手术切除病变的指征包括：病变靠近心脏或大血管近端，已经接受了积极抗真菌治疗而感染情况仍持续进展或恶化，复发或危及生命的大咯血或病变累及胸壁。对于此类患者，特别是基线数据提示预后良好的患者，采用抗真菌药物联合手术切除是安全且预后良好的治疗方法。