EUGMP附录一无菌药品生产正式版2023.docx

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1、欧盟药品管理法规第4卷人用和兽用药品良好生产规范指南附录1无菌药品生产发布该详细指南的法律背景：2001/83/EC号法令第47条关于人用药品的共同体法规，及2019/6号法规关于兽药产品的共同体法规。本文件就欧盟委员会（EU）为以下的药品生产质量管理规范（GMP）的原则和指南提供了技术指导：关于人用医药产品的第2017/1572法令、关于兽用医药产品的第91/412/EEC号法令、欧盟委员会人用研究性药物的第2017/1569法规，以及进行临床试验补充检查安排的第536/2014号法规。本附录旨在协助各国主管当局实施欧盟法律。只有欧盟法院有权对欧盟法律进行权威解释。文件状态：2007版附录1

2、的修订文件历史上一版日期为2003年5月30日，生效日期为2003年9月统一洁净室分类表，以包含培养基模拟灌装、微生物负载监测和西林瓶轧盖相关指南2003年11月至2007年12月生效和替代日期2009年3月1日/2010年3月1日备注:关于西林瓶轧盖的规定执行日期为2010年3月1日变更原因：GMP/GDP检查员工作组和PIC/S委员会联合建议，对当前版本的关于无菌药品生产的附件1进行修订，以反映监管和生产环境的变化。新指南应阐明生产商如何通过使用ICHQ9和Q1o指南中所述的创新工具，增强对工艺的理解，并利用由此带来的新可能性。附件1的修订还应考虑到其他GMP章节和附件以及其他法规文件中的

3、相关变化。修订后的指导原则将设法消除不明确和不一致的地方，并将技术的进步考虑进来。C（2023）5938定稿：布鲁塞尔，2023年8月22日生效时间:2023年8月25日：发布之日起一年后生效（除8.123节外）2024年8月25日：发布之日起两年后第8.123节生效文件目录章节概述1.范围包括“J适用本附录股原则的其他领域（其他非尢菌产品外）。2.原则适用于无菌产品生产的一般原则。3.药品质量体系（PQS）更点介绍PQS在应用于尢菌产品时的具体要求。4.厂房关于厂房设计的具体要求，以及关于厂房确认的指导，包括使用屏障技术。5.设备关于设备设计和操作的般指导。6.公用系统有关水，气和真空等公用

4、系统特定要求的指南。7.人员关于特定培训，知识和技能要求的指导。还就人员确认提供了指导。8.生产和特定技术关于无菌和最终灭菌工艺应采取的方法的指南。关于产品、设备和包装部件灭菌方法的指南。还就不同技术，如冻干和成型-灌装-密封，的特定要求提供指导。9.环境和过程监测本节与第4节中给出的指导不同，因为此处的指南适用于有关持续口常监测的系统设计和行动限/警戒限设置以及趋势数据回顾。本节还就无菌工艺模拟（APS）的要求提供了指导。10.质量控制（QC）关-F尢国严加的一些具体质量控制要求的指南。11.术语具体术语的解释。1范围无菌产品的制造涵盖广泛的无菌产品类型（活性物质，辅料，内包装材料和成品制剂

5、），包装规格（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（例如生物技术，经典小分子制造系统和密闭系统）。本附录提供了使用质量风险管理（QRM）原则应用于所有无菌产品的设施，设备，系统和程序的设计和控制的通用指导，以确保最终产品免受微生物，颗粒和内毒素/热原污染。QRM适用于本文件的全部内容，通常不会在具体段落中提及。在规定具体限值、频率或范围的情况下，应将这些限制或范围视为最低要求。基于己经确定并影响患者安全的问题的历史监管经验对它们进行声明。本附录的目的是为无菌产品的制造提供指导。然而，一些原则和指导，如污染控制策略，厂房设计，洁净室分类，确认，验证，监测和人员更衣，也可用于

6、支持制造其他不需要无菌但有必要控制和减少微生物，颗粒物和内毒素/热原污染的产品，如某些液体，乳膏，软膏和低生物负荷生物中间体。如果制造商选择将此指南应用于非无菌产品，制造商应清楚地记录已应用的原则，并应认可证明符合这些原则。2原则无菌产品的制造须遵守特定要求，以尽量减少微生物、微粒和内毒素/热原污染的风险。应考虑以下关键领域：设施、设备和工艺应按照良好生产规范（GMP）指南的相关章节进行适当的设计、确认和/或验证，并在适用的情况下，进行持续确认。应考虑使用适当的技术（例如限制进入屏障系统（RABS）、隔离器、机器人系统、快速/替代方法和连续监测系统），以加强对产品的保护，使其免受潜在的外来内毒

7、素/热原、颗粒物和微生物来源（如人员、物料和周围环境）污染的影响，并支持快速检测环境和产品中的潜在污染物。人员应具有足够的资质和经验、培训和行为规范，并特别关注在制造、包装和运输过程中无菌产品保护的原则。无菌产品制造的工艺和监测系统应由具有适当工艺、工程和微生物知识的人员进行设计、调试、确认、监测和定期回顾。应充分控制和测试原辅料和包装材料，以确保生物负荷和内毒素/热原水平满足使用要求。工艺、设备、设施和制造活动应按照QRM原则进行管理，以提供一种前瞻性手段来识别、科学地评估和控制潜在的质量风险。在使用替代方法时，应有适当的论证、风险评估和缓解措施的支持，并应符合本附录的目的。QRM的优先考虑

8、，首先应是设施、设备和工艺的适当设计，其次是实施设计良好的程序，最后使用监测系统作为表明设计和程序已正确实施并持续如预期执行的要素。仅监测或检测并不能保证无菌。应在整个设施中实施污染控制策略（CCS）,以定义所有关键控制点，并评估用于管理药品质量和安全风险的所有控制措施（设计，程序，技术和组织）和监测措施的有效性。CCS的组合策略应建立强有力的污染预防保证。CCS应动态审查，并在适当情况下进行更新，并应推动制造和控制方法的持续改进。其有效性应成为定期管理审查的一部分。如果现有的控制系统并得到适当管理，则这些系统可能不需要更换，但应在CCS中引用，并应了解系统之间的相关相互作用。污染控制和为最大

9、限度减少微生物、内毒素/热原和颗粒源污染风险而采取的步骤包括一系列相互关联的事件和措施。它们通常单独评估，控制和监测，但应一起考虑其集体有效性。CCS的制订需要详细的技术和工艺知识。潜在的污染源可归因于微生物和细胞碎片（例如热原，内毒素）以及颗粒物（例如玻璃和其他可见和亚可见颗粒（不溶性微粒）。CCS中需要考虑的要素应包括（但不限于）：工厂和工艺的设计，包括相关文件。厂房和设备人员公用系统V.原辅料控制包括过程控制vi.产品容器和密封部件vii.供应商审批-例如关键组分供应商、组件和一次性系统（SUS）的灭菌以及关键服务提供商。viii.外包活动管理以及各方之间关键信息的可获得性/传递，例如合

10、同灭菌服务。i.工艺风险管理X.工艺验证xi.灭菌工艺验证ii.预防性维护-以确保没有额外的污染风险的标准对设备、公用系统和厂房进行维护（计划内和计划外维护）。iii.清洁和消毒xiv.监测系统一包括评估采用科学合理的替代方法以优化环境污染检测的可行性。XV.预防机制-趋势分析、详细调查、根本原因分析、纠正和预防措施（CAPA）以及综合调查工具的需要。xvi.基于上述信息的持续改进。CCS应考虑污染控制的各个方面，并进行持续和定期的审查，从而在药品质量体系内酌情更新。对现有系统的变更应在实施前后评估其对CCS的影响。制造商应采取一切必要的步骤和预防措施，以确保在其设施内制造的产品的无菌性。对无

11、菌性或其他质量方面，不应仅依赖任何终端过程或成品测试。3药品质量体系（PQS）无菌产品的制造是一项复杂的活动，需要特定的控制和措施来确保所制造产品的质量。因此,制造商的PQS应涵盖并解决无菌产品制造的特定要求，并确保有效控制所有活动，以最大限度减少无菌产品中微生物，颗粒物和内毒素/热原污染的风险。除了GMP指南（第一部分-药品基本要求）第1章中详述的PQS要求外，无菌产品制造的PQS还应确保：将有效的风险管理体系整合到产品生命周期的所有领域，旨在最大限度地减少微生物污染,并确保所制造的无菌产品的质量。制造商在所制造的产品以及采用的影响产品质量的设备，工程和制造方法方面有足够的知识和专业技能。对

12、程序、工艺或设备故障的根本原因分析以正确识别和理解产品风险的方式进行，以便实施适当的纠正和预防措施（CAPA）。将风险管理应用于CCS的制订和维护，以识别，评估，减少/消除（如适用）和控制污染风险。风险管理应记录在案，并应包括就降低风险和接受剩余风险作出决定的理由。V.高级管理层应有效监督整个设施和产品生命周期的受控状态。在变更期间，在出现重大问题时，以及在定期产品质量回顾期间，风险管理结果应作为持续质量管理的一部分定期审查。vi.与无菌产品的最终处理、储存和运输相关的过程不应损害无菌产品。应考虑的方面包括：容器完整性，污染风险以及通过确保产品按照注册存储条件进行储存和维护来避免降解。vii.

13、负责无菌产品认证/放行的人员可适当获取生产和质量信息，并在无菌产品的生产和相关的关键质量属性方面拥有足够的知识和经验。以使这些人员能够确定无菌产品是否按照注册标准和批准的工艺生产，并具有所需的质量。3.2在批认证/放行之前，应充分调查所有不符合项，例如无菌测试失败，环境监测超标或不符合既定程序的偏差。调查应确定对工艺和产品质量的潜在影响，以及任何其他工艺或批次是否受到潜在影响。将某一产品或批次纳入调查或排除在外的原因应明确说明理由并记录在案。4厂房无菌产品的制造应在适当的洁净室进行，（人员、设备、物品等）应通过ChangeroomS进入，这些changerooms充当人员、设备和物料的气闸。洁

14、净室和changerooms应保持适当的洁净度标准，并提供通过适当效率过滤器的空气。控制和监测应科学论证，并应有效评估洁净室、气闸和传递窗的环境条件的状况。组分制备,产品配制和灌装的各种操作应在洁净室或设施内采取适当的技术性和操作性隔离措施，以防止混淆和污染。限制进入屏障系统（RABS）或隔离器有助于确保所需条件并最大限度地减少与关键区域直接人为干预相关的微生物污染。在CCS中应考虑它们的使用。任何替代RABS或隔离器的方法都应进行论证。对于无菌产品的制造，有四个等级的洁净室/区域。A级：高风险操作的关键区域（例如无菌加工线，灌装区，胶塞斗，未密闭的内包装材料或在第一空气的保护下进行无菌连接通

15、常，这些条件由局部气流保护提供，例如RABS或隔离器中的单向流工作站。应证实和确认整个A级区域内单向流的维持。应通过厂房、设备、工艺和程序设计最大限度减少操作人员对A级区域的直接干预（例如，在没有屏障和手套箱技术的保护下）。B级：对于无菌配制和灌装，B级为A级（隔离器除外）的背景区域。应持续监测压差。在使用隔离器技术的情况下，可以考虑低于B级的洁净室（见4.20）。C级和D级:用于在无菌灌装无菌产品的制造中执行不太关键的阶段,或作为隔离器的背景。还可用于最终灭菌产品的配制/灌装。（有关最终灭菌活动的具体细节，请参阅第8节）。在洁净室和关键区域，所有暴露的表面应光滑、无渗漏、不破损，以最大限度减少颗粒或微生物的脱落或积聚。为了减少灰尘的积聚并便于清洁，不应有难以有效清洁的凹槽，因此应最大限度减少突出的窗台，架子，柜子和设备。门的设计应避免无法清洁的凹槽。由于这个原因，滑动门可能是不可取的。洁净室使用的材料，无论是在房间的建造中还是在房间内使用的物品，都应选择以尽量减少颗粒的产生，并允许重更使用清洁、消毒剂和杀胞子剂。天花板的设计和密封应防止来自上方空间的污染。4.9应禁止在A级和B级区域使用水槽和排水管。在其他洁净室中，应在设备或水槽与排水管之间安装空气隔