静脉溶栓学习.docx

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1、静脉溶栓学习患者随机分为阿替普酶O. 9mgkg或安慰剂组，主要终 点为优良结局(90天时mRS 0 - 1)。试验预计纳入800名 患者，但由于停止资助，纳入503名患者后试验提前终止。 34%的患者为颅内血管闭塞。阿替普酶的优良预后的校正OR 为1.61 (95%可信区间：1.09 - 2. 36, P=O. 02),较好功能 预后 COR 为 1.62 (95%CI：1. 17-2.23, P=O. 003) o 阿替普 酶还与SICH风险非显著增加(2.0% vs. 0. 4%, P=015)和 90天死亡率非显著增加(4. 1% vs. 1.2%, P=0.07)相关。使用06mgk

2、g的阿替普酶进行的醒后和发病时间不明 急性缺血性卒中溶栓试验(THAWS)使用了与WAKE-UP相同 的患者选择标准，MRI上DWi-FLAIR不匹配的患者随机分为 低剂量阿替普酶(0. 6mgkg)或安慰剂组。在WAKE-UP试验 阳性结果发表之后,试验提前终止,计划纳入的300名患者， 最后仅纳入131名，导致证据质量较低。本试验发现，阿替 普酶组和对照组在三个月时的优良结局(mRS评分0-1)没 有差异(RR 0.97, 95%CL0. 68- 1.41, P=O. 89)。死亡也 没有差异(RRO. 85, 95%CL0. 06 - 12. 58, P0. 99)。阿替 普酶组只有1名

3、患者出现SlCH,而安慰剂组为0。CT或MRI ：核心/灌注不匹配EXTEND试验使用CT或MRI核心/灌注不匹配来选择225 名卒中发作后4. 5-9小时(或3-9小时，取决于国家指南) 或醒后卒中(如果距离睡眠中点不到9小时)患者，将阿替 普酶与安慰剂进行了比较。入选标准为梗死核心体积W70 nd, 绝对灌注损伤体积10 ml,灌注与核心之间的不匹配比 率1.2。试验计划纳入310名患者,在WAKE-UP阳性结果发 表后，在纳入225名患者后试验失去平衡研究提前终止。研究发现，阿替普酶与良好的结局相关（90天时mRS 0- 1：调整后的 RR 1.44, 95%可信区间：Lol-2. 06

4、, P=O. 04）。 值得注意的是，如果研究人员使用了调整后PoiSSOn回归和 主要终点mRS0-l以外的其他分析方法，该研究将无法证明 阿替普酶的优越性。然而，统计分析计划是在数据库锁定之 前确定的，因此结果是有效的。干预组和对照组总体平衡良 好，但阿替普酶治疗的患者年龄稍大，根据核心梗死和NIHSS 评分，卒中更严重，这可能是未经调整分析中主要和次要临 床终点缺乏统计意义的原因。阿替普酶组发生SlCH的风险 更高（校正 RR 7.22, 95%CI：0.97 - 53. 5, P=O. 05）。三个 时间段（4. 5 -6小时;6 - 9小时;醒后卒中：交互作用P=O. 41） 的治疗

5、效果没有显著差异。146名（65%）患者为醒后卒中， 在醒后患者亚组中，经校正的优良预后RR为L 53 （95%可信 区间：0.97 - 2.43） o个体参与者数据Meta分析最近，未知起病时间卒中溶栓试验（EoS）研究人员进行 了一项系统回顾和个体参与者数据荟萃分析，该研究是在先 进成像指导下，对明起病时间不明的卒中患者进行阿替普酶 IVT的随机对照试验。共有843名患者参与了基于DWi-FLAIR 不匹配（WAKE-UP和THAWS）或核心/灌注不匹配（EXTEND和 ECASS-4）的研究。使用RAPID软件自动重新处理灌注数据， 作者使用EXTEND试验中缺血不匹配的定义进行分析（梗

6、死 核心体积70 ml,绝对灌注损伤体积10 ml,灌注和核心 之间的不匹配比率1.2） o最后一次正常与治疗开始之间的中间时间为10.5小时， 85%的病例采用MRI成像。与安慰剂或标准治疗相比，IVT与 良好的结局(主要终点:校正or 1.49, 95%CL1. 10-2.03, P=O. 01； 12=27%)和更好的功能结局(校正cOR 1. 39, 95%CL10. 0-1.80, P=O. 02)显著相关,以更高的SlCH风险 (3%vs. 0. 5%, P=O. 02)和三个月内的死亡率为代价(校正 OR 2. 06, 95%CI: 1.03-4. 09, P=O. 04) o

7、阿替普酶的效果在 预定义的亚组中是一致的，包括成像方式(CT VS.MRI)和大 血管闭塞状态。值得注意的是，25%的大血管闭塞患者没有 进行机械取栓。尽管基于EOS荟萃分析，我们对MRl DWI-FLAIR不匹配 患者的建议主要是由WAKE-UP试验的结果建议的，该试验使 用标准剂量的阿替普酶，而不是使用0.6 gkg剂量的小型 THAWS试验。两项研究均提前终止。我们认为证据质量较高， 因为样本量相对较大，WAKE-UP研究特别关注症状发作时间 未知的患者，并且IVT的优越性在次要终点上得到了 一致的 观察。对于CT或MRI灌注核心/灌注不匹配且发病时间未知 的患者，出于几个原因，我们将证

8、据质量评定为中等。首先， 没有一项基于灌注不匹配的研究专门针对发病时间未知的 患者，因此证据来自于两个相对较小的RCT中过早停止的患 者亚组。其次，仅在使用EXTEND试验的灌注标准(与ECASS 4 试验略有不同)重新分析单个患者的成像数据后，才证明IVT 与优良结果之间的相关性。基于每个原始研究的灌注错配标 准，相关性不显著(ORL 56； 0.81-3.02)。值得注意的是， 在EoS个体参与者数据荟萃分析中，根据EXTEND标准，只 有54% (n=221)的灌注成像评估患者存在缺血半暗带不匹 配。然而，由于该分析显示了 IVT的明显获益(调整后的OR 为2. 14, 95%CL1.

9、11-4. 12),因此我们强烈建议在这种情况下使用IVTo目前没有随机数据可以对计划接受机械取栓且也符合 IVT条件的醒后卒中患者提出建议;对于这种情况，请参阅下 面的专家共识声明。其他信息截至2020年9月，两项针对醒后卒中患者的静脉溶栓 治疗试验正在进行中(NCT03181360TIST和 NCT01455935WASSABI)。2、在持续时间4.5小时的急性缺血性卒中患者中，使 用替蔡普酶的IVT是否比使用阿替普酶的IVT导致更好的功 能结局？证据分析替奈普酶比阿替普酶具有药理优势，具有较高的纤维蛋 白亲和力，半衰期较长，可单次静脉注射给药。我们确定了 3个比较替奈普酶和阿替普酶在未选

10、择的急性缺血性卒中患 者中的随机对照试验，为了限制meta分析的异质性，我们 将在下一节中讨论两项比较替奈普酶和阿替普酶的试验，这 些试验是在选定的因大血管闭塞引起的急性缺血性卒中患 者中进行的。在替蔡普酶治疗急性缺血性卒中(TNK-S2B)的BI 期试验中，112名患者在卒中发作后3小时内随机使用替奈 普酶OlnIg/kg、O. 25mgkg0. 4mgkg 或阿替普酶 O. 9mgkgo 试验的第一步旨在通过综合结果测量来确定替蔡普酶的最 佳剂量，第二步旨在测试该剂量在改善三个月后的功能结果 方面是否优于阿替普酶0.9 mgkg,由于入组缓慢而提前终 止。自适应剂量选择程序表明，由于SlC

11、H过过高(发病率 15. 8%, 95%CI:5.5-37. 6%) , 0 4mgkg 的替奈普酶良好预后 率低于其他两种剂量。3个月时功能预后良好(mRS O -2)的 患者比例在治疗组之间没有差异，但该研究在这一分析方面 不足。在替蔡普酶-阿替普酶卒中溶栓试验评估(ATTEST)试 验中，104名患者在卒中发病后4. 5小时内随机分配到替奈 普酶0. 25mgkg或阿替普酶0. 9 mg/kg组。主要指标为24-48 小时挽救缺血半暗带的百分比，定义为基线CT灌注定义的 半暗带体积减去24-48小时CT平扫梗死体积。CT血管造影 显示四分之三的患者有动脉闭塞。未行机械取栓。90天时 mR

12、S 评分为 0-1 (OR 1. 1, 95%CbO. 3 - 3. 5)或 sICH 的主 要结果指标或次要结果指标无显著差异。在挪威替奈普酶卒中试验(NOR-TEST)中，在45小时 内的卒中发作或醒后卒中的IloO名患者中随机使用替奈普 蛋白酶0. 4mgkg或阿替普酶0. 9mgkg0该试验旨在显示替 奈普酶的优越性，主要结局指标是3个月时的良好结局(1RS 评分OT)。纳入的患者为轻型卒中(NlHSS评分中位数为4), 18%的患者为类卒中。两组预后良好的患者比例差异无统计 学意义(OR 1.08, 95% CI：0. 84 1.38, P = 0. 52),脑出血 发生率差异无统计

13、学意义。我们对研究水平的数据进行了荟萃分析，发现在3个月 时，无论替奈普酶剂量如何，替奈普酶和阿替普酶在优秀或 良好预后的患者比例上没有显著差异。两组脑出血发生率差 异无统计学意义。一项已发表的荟萃分析也发现两个治疗组 的功能结果相似。证据的质量认为很低。没有一项试验旨在显示替奈普酶 与阿替普酶相比的非劣效性。其他信息一项对5项随机试验(TNK-S2B、替蔡普酶与阿替普酶 治疗急性缺血性卒中TAAS、ATTEST. NOR-TEST、替蔡普酶 与阿替普酶治疗缺血性卒中血管内治疗END-IA TNK)的荟 萃分析表明，有足够的证据表明，在急性缺血性卒中中，替 蔡普酶不劣于阿替普酶CmRS的风险差

14、异0-1：4%, 95%CI: -现至8%) o然而，这一结果主要是由于荟萃分析中纳入了 EXTENd-IA TNK和TAAIS,与其他试验不同，荟萃分析仅纳 入了大血管闭塞患者。此外，NOR-TEST中高比例的类卒中可 能会使结果偏向非劣效性。值得注意的是，非劣效性界限是 通过比较两种剂量阿替普酶(0. 9 mg/kg vs. 0. 6 mgkg)的 RCT数据选择的。3、在持续时间 4. 5 h且有大血管闭塞的急性缺血性卒 中患者中，符合机械取栓标准，并且在取栓前考虑静脉溶栓, 用替奈普酶的IVT是否比用阿替普酶的IVT有更好的功能结 局？证据分析在TAAIS试验中，75名患者在卒中发作6

15、小时内随机接 受替奈普酶0. lmgkg或0. 25mgkg或阿替普酶0. 9mgkgo 患者的选择是基于CT血管造影发现大脑前、中或后动脉闭 塞，CT灌注病变体积至少为20ml,至少比CT灌注梗死核大 20%o未行机械取栓。两项共同主要指标是治疗后24小时再 灌注病变的百分比(通过灌注MRI评估)以及基线和24小时 之间NIHSS评分的变化.在这两个共同的主要结果指标上， 替奈普酶优于阿替普酶。在三个月时，合并的替蔡普酶组72% 的患者观察到良好的结果(mRS0-2),而阿替普酶组为44% (P=0. 02) O两组之间症状性脑出血的发生率没有显著差异。 在剂量层分析中，替蔡普酶0. 25

16、mg/kg与前24小时的临床改善相关，三个月后预后良好的患者比例无显著增加 （P=0. 11） O两个替蔡普激酶组的SlCH频率相似（4%） OEXTEND-Ia TNK试验比较了 202例符合机械取栓标准大 血管闭塞（颈内动脉、大脑中动脉Ml和M2或基底动脉）患 者在症状出现4.5小时内的使用替奈普酶0. 25 mg/kg和阿 替普酶0.9 mg/kgo试验旨在证明非劣效性，但在进行非劣 效研究后，按照预先规定进行了优效性研究。主要结局指标 是在初次血管造影评估时，再灌注大于受累缺血区域的50% 或无可回收血栓，在接受替奈普酶治疗的患者中有22%实现 再灌注，而接受阿替普酶治疗的患者中有10%实现再灌注（非 劣效性P = 0.002；优势P=0. 03） o替奈普酶与阿替普酶相 比具有更好的90天功能预后（COR 1.7, 95%CI: 1.0 2.8, 根据年龄和基线NIHSS评分调整