药物生殖发育毒性评价整合策略.docx

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1、药物生殖发育毒性评价整合策略军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心张丽将生殖发育毒性试验整合到36月重复给药毒性试验中进行可以减少动物的用量,符合3R原则，也省时省力；还可以从同一个动物身上得到有关药物毒性、代谢过程、毒代动力学等完整的信息，有利于进行整体毒性评价。生殖能力评价分三种，即雌、雄都给药、仅雌性给药和仅雄性给药，均可以有效地整合到一般毒性试验中。若雌、雄都给药，如果生殖能力降低，则需要将此批雄性动物和未给药的雌性动物交配，来确定影响来自于哪一方；但传统的复合设计，不再用雌性动物与未给药的雄性动物交配来验证药物对雌性动物生育能力的影响而只是进行推论。联合试验设计与传统方法不同

2、，不仅要观察生殖能力，还要进行临床病理、组织病理和毒代动力学检测。按照ICHS5（R2）生殖毒性试验要求，生殖毒性评估整合到36个月重复给药毒性试验中要求达到以下要求：每组动物数量要足够；性成熟动物交配前给药29w；1比1交配；有足够的雄性动物在雌性孕后进行解剖观察；每天临床观察；每周两次体重称量；每周一次摄食量（交配期外）称量；交配期阴道涂片；其他观察指标，如临床病理，尿检等；大体病理观察和畸形器官及生殖器官的病理检查；精子评估（计数，活动度和形态）等。此外，整合中还要需要考虑以下问题：试验采取的策略要得当，要结合所有可获得的生殖发育毒性、药物毒理学特性等资料来选择最合适的试验策略。动物数量要足够，要能同时满足两个实验的研究要求。剂量选择要合适，要综合考虑两者所需要的药物剂量。取样组织和时间要周全，一个组织可能同时要用于两个试验，在量的分配和取样时间是否一致上必须要综合考虑。整合条件及技术能力要达标，如动物种属和年龄选择、在毒性终点检测时能力、在结果分析综合能力等。