胶质母细胞瘤的免疫治疗前景.docx

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1、胶质母细胞瘤的免疫治疗前景多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性中枢神 经系统(CNS)恶性肿瘤。目前所有的标准护理治疗对其均效果 不佳，预后差，5年总生存率仅为6. 8%。GBM的治疗标准包括最大限度安全的肿瘤切除，然后是放疗 (RT)和替莫嗖胺(TMZ)联合化疗。与单纯放疗相比，联合治 疗的中位总生存期(OS)分别为14.6个月和12.1个月。2015年， FDA批准了 一种新的电物理治疗模式，即GBM患者的肿瘤治疗场 (TTFields) 。HI 期(NCToO916409)临床试验证明,TTFields 治疗的中位无进展生存期(PFS)提高到6.7个月，而替莫嗖胺 组为4.

2、0个月。中位OS也显著改善，分别为20. 9个月和16. 0 个月(p0001) o然而，几乎所有GBM都会复发。可用的治疗方案包括二线手 术、放疗、烷化剂化疗和贝伐单抗治疗。不幸的是，从第一次进 展或复发开始，中位OS的范围仅为6到9个月。因此，迫切需 要新的治疗策略来治疗复发性GBMo免疫疗法是一种利用患者自身免疫系统对抗肿瘤的新型疗 法，它彻底改变了多种癌症的治疗方式，虽然到目前为止，免疫 疗法在GBM的治疗还未取得突破，但值得注意的是，先前接受放 疗和化疗治疗的复发性GBM通常具有更高的突变负荷，并且预期 比未经治疗的GBM患者具有更高的免疫原性，这增强了人们对免 疫治疗的信心和乐观态

3、度。对其生物学、免疫微环境的进一步理 解以及新的治疗组合方法的出现，可能会改变目前免疫疗法在 GBM的困境。中枢神经系统的免疫特权长期以来，中枢神经系统一直被认为是一个免疫特权系统: 由于血脑屏障（BBB）阻挡了病原体，CNS比任何其他器官接触病 原体的机会要少得多。从在进化上，由于不需要经常发动免疫攻 击，而且对脑细胞自动免疫的后果，抑制中枢神经系统的免疫可 能是有利的。直到2015年，人们普遍认为中枢神经系统缺乏功能性淋巴 管。由于这些是免疫反应的重要组成部分，因此很难理解抗原呈 递是如何发生的。另外，BBB本身也被认为是有效免疫反应的限 制因素，因为它的紧密连接在物理上阻止了免疫参与者（

4、如淋巴 细胞或抗体）的进入。中枢神经系统和其他器官之间的一个关键区别在于大脑中 几乎没有用于抗原呈递的树突状细胞。在中枢神经系统中，小胶 质细胞被认为是主要的抗原呈递群体，它主要为抗炎表型，使T 细胞倾向于免疫抑制Th2表型。然而，现在已经有许多确切的证据表明，主动免疫监测确实 发生在中枢神经系统中，并且针对感染产生有效的免疫反应。此 外，多发性硬化症等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以 在中枢神经系统中被处理并触发强大的免疫反应。2015年，沿硬 脑膜静脉窦通向颈深淋巴结的淋巴通路的发现极大地改变了我 们对大脑免疫环境的概念。今天，虽然中枢神经系统被认为是一 个免疫学上与众不同的部分，但

5、人们相信它的免疫微环境为针对 脑肿瘤的免疫治疗提供了合适的条件。GBM的免疫逃避机制GBM是最致命的脑癌，生长迅速，复发频繁，这一事实可归 因于多个因素，包括高增殖率、高组织侵袭能力、抗治疗的癌症 干细胞以及药物难以进入中枢神经系统。除此之外，免疫逃避在 GBM预后不良中也起着关键作用。许多免疫逃避机制参与其中，包括通过完整的血脑屏障阻止 免疫细胞进入，肿瘤微环境的免疫抑制，或通过劫持关键免疫途 径和参与者，如免疫检查点受体表达、调节性T细胞、肿瘤相关 巨噬细胞的调节。GBM具有对免疫攻击很高的内在抗性机制以及出色的适应能 力，一项关于GBM中PD-I阻断的研究显示，只有少数患者出现 初始反应

6、，并且所有患者都复发。复发肿瘤活检的病理学表现为 免疫抑制分子的新表达和新抗原表达的丢失。首先，GBM从其在中枢神经系统中的位置获得免疫抑制特性。 其次，GBM受益于肿瘤组织的复杂异质性。此外，GBM还受益于 有利的微环境，甚至进一步使其具有免疫抑制作用。一项研究表 明，针对中枢神经系统抗原的CD8T细胞在进入中枢神经系统后 被迅速清除，证明了中枢神经系统微环境的耐受作用。在炎症环 境中，干扰素诱导的趋化因子激活内皮细胞并允许外周免疫细胞穿过BBBo GBM则通过上调基质中的化学吸引蛋白并从外周招募MDSC和TAM等抑制性单核细胞来逃避免疫作用。最后，GBM免疫治疗的一个障碍是医源性免疫抑制。

7、在GBM 中，放射治疗与替莫哇胺联合化疗是标准治疗方法。一项研究表 明，这种治疗导致3/4的患者的CD4+T细胞计数下降到300细胞 /mm3以下。此外，替莫嗖胺在PDT阻断的临床前试验中阻止了 记忆T细胞的诱导产生。肿瘤疫苗治疗与用于预防传染病的预防性疫苗一样，抗癌疫苗由添加了佐 剂的肿瘤抗原组成，以期触发和增强免疫反应。在GBM中考虑了 三种主要方法：（1）肽/DNA疫苗；（2） DC疫苗；（3） mRNA疫 苗。最早也是评估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的选择性剪接 变体I （VlII）,它是由外显子2到7的选择性剪接产生的肿 瘤特异性抗原。EGFRvI11在25 - 30%的GBM肿瘤

8、中表达。 Rindopepimut （CDX-IlO）是研究最广泛的EGFRVlIl肽疫苗。它 使用免疫调节蛋白KLH作为佐剂，其在2015年2月被FDA认定 为GBM的“突破性疗法”，期数据显示，与对照相比，PFS和 OS有均所改善。为了提高对GBM产生有效免疫反应的几率，人们将多种肿瘤 特异性抗原结合到一种疫苗中。IMA950是一种肽疫苗，它结合了 11种GBM衍生抗原，该疫苗已被证明能诱导T细胞对单个和多个 抗原的反应。然而，目前还没有进行随机临床试验，因此这种免 疫反应是否确实导致临床结果的改善还有待证明。树突状细胞是一种强大的抗原呈递细胞，能够诱导抗原特异 性T细胞应答。迄今为止，已

9、有两项随机试验评估了 DC疫苗的 疗效。ICTT07是一种针对肿瘤和癌症干细胞六种抗原的自体DC 免疫疗法，包含 MAGE-h AIM-2、HER2/neu、TRP-2、gp-100 和 ILRa2o在一项涉及124名患者的双盲、安慰剂对照试验中，75 名患者在RT和伴随TMZ后接受ICT-107治疗。结果显示，治疗 组的PFS中位数略高于对照组(.2个月vs 9个月；HR： 57, P二。011),但OS无差异(17.0个月 vs 15 个月；HR：O. 87,p=0. 580)o 有趣的是，与无应答者相比，具有免疫应答的患者显示出改善的 PFS和0S。另一个DC疫苗DCVax-L进行的大规

10、模、随机和对照 III期试验(NCTOOo45968)的结果显示，与历史对照数据相比， 中位OS达到23.1个月。此外，还有许多候选疫苗仍在开发中：NCT02287428临床试 验正在测试包含多达20个长肽的个性化的新抗原肽疫苗。 NCT03422094 试验正在研究 NeoVax 与 ipiIimumab 或 nivolumab 的联合应用。Gapvac-IOi基于30种gbm过度表达抗原的个性化 疫苗正在1期临床中(NCT02149225)。溶瘤病毒在GBM中已研究了几种OV的疗法，包括腺病毒、麻疹病毒、 脊髓灰质炎病毒、HSV,细小病毒和逆转录病毒载体，并证明了 该方法的可行性和安全性。

11、最近，在GBM的1/2期临床试验中显 示了新型OVS显著的疗效，患者亚群的生存期超过3年。这些包 括腺病毒 DNX-2401 (Ad5-delta24-RGD)、麻疹病毒 MV-CEA、细 小病毒H-I (ParvOryx)、脊髓灰质炎鼻病毒嵌合体(PVSRIPO) 和逆转录病毒载体 TOCa 51 Kvocimagene Amirepreprevec 和 Toca FO oToca 511是一种基于小鼠白血病病毒的逆转录病毒载体，编 码转化5-氟胞咯吟(5-FC)的酵母胞喀唳脱氨酶。在一项I期试 验中(NCTOl470794)测试了 ToCa 511在56例复发的胶质母细 胞瘤患者中的疗效，

12、中位OS为14. 4个月，1年和2年的OS率分 别为65.2%和34.8%。5名患者表现出完全缓解。ToCa5试验是另 一项多中心、随机、开放标签的II/III期与标准治疗比较的临 床试验，但该试验于2020年因缺乏疗效而终止(NCTo2414165)。DNX-2401 (Ad5-De 11a-24-RGD； tasadenoturev)是一种肿 瘤选择性溶瘤腺病毒载体。肿瘤细胞靶向是通过删除ElA蛋白中 的24个碱基对并在病毒衣壳蛋白中插入Arg - Gly - Asp (RGD) 基序来实现的，从而增加对QV整合素的亲和力。在1期共37例 复发性恶性胶质瘤患者的1期剂量递增试验中，20%的

13、患者在治 疗后存活超过3年，其中3名患者的PFS超过3年。治疗后活检 显示DNX-2401可在肿瘤内复制，并诱导有效的肿瘤内CD8+和 T-bet+T细胞浸润，另一项II期联合试验正在进行中，该试验旨 在研究48例复发性GBM患者肿瘤内注射DNX-2401和全身给药Pembrolizumab 的疗效(CAPTIVEKEYN0TE-192, NCT02798406) o 中期结果显示中位OS为12个月，6个月OS率为91%, 47%的患 者显示有临床益处(病情稳定或消退)。四名患者有PR,其中三 名患者存活时间20个月。其他腺病毒载体也正在研究中。一期临床试验(NCT02026271 和NCT0

14、3330197)正在测试肿瘤内注射Ad-RTS-hIL-12,这是一 种在激活性配体Veledimex存在下表达人IL-12的可诱导腺病毒 载体。NCTO2026271试验是一项剂量递增试验，在38例复发或进 展性胶质瘤的成年患者中进行，显示出良好的安全性和生存率 (中位OS为12. 7个月)。NCT03330197试验是其尚未完成的儿 科试验，该试验仍在招募中。麻疹病毒Edmonston疫苗株是一种安全、特异的溶瘤病毒, 经基因改造后可表达人类癌胚抗原(CEA)作为报告基因，用于 监测体内病毒复制。MV-CEA OV已在23名GBM患者的一期临床试 验(NCT00390299)中进行测试，分

15、别在手术前和手术后给予， 两者的中位OS分别为. 4和IL 8个月，6个月的中位PFS率为 22 - 23%oParVOryX是一种改良的大鼠细小病毒，在一项I/IIa期剂量 递增试验(NCTOI301430)中，在18例复发性GBM患者中进行了 测试。ParVoryX治疗后中位OS为15. 5个月，8名患者存活12 个月，3名患者存活24个月，对肿瘤活检的分析显示，6名患者 出现了强烈的CD8+和CD4+T淋巴细胞浸润。PVSRIPO是一种工程化的萨宾1型脊髓灰质炎减毒病毒， 2016年5月，其获得了 FDA的突破性疗法认定。在对61例复发 性IV级恶性胶质瘤患者进行的I期剂量递增试验(NC

16、TOI491893) 中，所有61名患者的中位OS为12. 5个月，但安全性存在争议， 因为19%的患者有3级或更高级别的不良事件。此外，大约20% 的患者在PVSRIPO给药后能存活57-70个月。目前正在进行一项 关于PVSRIPO单独或联合Iomustine治疗复发性IV级恶性胶质 瘤患者的随机II期试验(NCT02986178)。其他几项针对复发性胶质母细胞瘤/胶质瘤成年患者的临床 试验正在进行中，例如基于痘苗的OV TG6002联合5-FC (ONCOVI RAC, NCT03294486)的 I/II 期试验;表达免疫刺激 0X40 配体(0X40-L)的腺病毒 0VDNX-2440 的 I 期试验(NCTO3714334)； 一项名为M032 (NCT02062827)的表达IL-12的基因工程化单纯 疱疹病毒(HSVT)的I期试验;基因工程化HSV-IrQNeStin34. 5v. 2 与环磷酰胺联合的I期试验(NCT