组合产品的现行良好生产规范要求最终指.docx

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1、行业及FDA工作人员指南：组合产品的现行良好生产规范要求最终指南本文件的草案于2015年1月发布。获取其它副本的地址:组合产品办公室食品药品监督管理局地址:WO32, Hub/Mail Room #5129 10903 New Hampshire AvenueSilver Spring, MD 20993 （电话）301-796-8930（传真）301-847-8619http: /www.fda.aov/OC/combination有关本文件的问题，联系组合产品办公室，电话301-796-8930或邮箱COmbinatiOnfda.aov。美国卫生和人类服务署食品药品监督管理局局长办公室下辖

2、组合产品办公室（OCP）生物制剂评价和研究中心（CBER）药品评价和研究中心（CDER）器械和放射卫生中心（CDRH）法规事务办公室（ORA）2017年1月目录I .引言.3II .背景4A.组合产品定义4B.质量和现行良好生产规范5C.最终规则概述5D.首要中心和其它机构部门的角色9III,对CGMP合规的一般考虑9A.证明合规性10B.试验用产品11C.定义和术语12D.哪些CGMP要求适用于一种产品或机构？ 15E.组合产品变更的控制程序18IV.关于21 CFR 4.4 (b)中指定的CGMP要求,我需要了解哪些内容? 19A. 21 CFR 4.4 (b) (1)中指定的器械QS规章

3、的条款19B. 21 CFR 4.4 (b) (2)中指定的药品CGMPS的条款28C.包含生物制剂和HeT/Ps的组合产品38YCGMP要求对具体类型组合产品的应用40A.载药注射器41B.药物涂层网状织物46C.药物洗脱支架(DES) 49VI .联系我们.53VII .术语表54VIII .参考文献56行业及FDA工作人员指南：组合产品的现行良好生产规范要求1本指南代表食品药品监督管理局（简称FDA或机构）目前关于该主题的思考。其不确 立任何人创造或赋予权利，也不会对FDA或公众产生约束。如果替代方法满足适用的 法律法规的要求，则可以使用该方法。如果您想讨论另一种方法，请联系本指南标题

4、页列出的负责本指南的FDA办公室。I. 引言本指南描述并解释FDA于2013年1月22日发布的组合产品现行良好生产规范 （CGMP）中要求的最终规则（简称最终规则）2。（美国联邦法规（CFR） 21章第4 部分）。本最终规则发布前，尽管已经存在对药品、器械、生物制剂和人类细胞、组 织及基于细胞和组织的产品（HCT/Ps）进行规定的CGMP条例，却没有条例阐明和 解释这些CGMP对组合产品要求的应用。最终规则未确立任何新要求；目的是阐明药 品、器械和生物制剂组合成组合产品时适用的CGMP要求，并提出透明、简化的规管 架构供公司在证明符合适用的CGMP要求时使用。3本文件的第Il节规定了 “组合产

5、品”的定义、最终规则概述，并描述领导中心和其它 机构部门4在关于组合产品CGMP问题中所起的作用。第Ill节提出了对组合产品符合 CGMP的某些一般考虑。第IV节描述了最终规则中提出的CGMP具体要求的目的和 内容。最后，第V节对阐明特定类型组合产品如何遵守特定CGMP要求的假设情境 作出分析。编写本指南过程中，机构也参考了对药品、器械、生物制剂和HCTZPs提 出CGMP要求的原有指南和其它资源，以进一步告知组合产品制造商应如何遵守 CGMP要求。1本指导性文件由局长办公室下辖组合产品办公室与生物制品评价和研究中心、药品评价和研究中 心、器械和放射卫生中心及法规事务办公室联合准备。2见组合产

6、品现行生产管理规范要求，78 FR 4307 （2013年1月22日）。3如最终规则序言中所述，在21 CFR第4部分颁布之前，组合产品受其各种组成部分所适用的 CGMP要求的约束。尽管在第4部分颁布前开发的产品通常称为“旧有”组合产品，但在本指导 性文件中FDA有意不使用该术语，以防止相关人士误以为在第4部分颁布之前开发的产品应履行 的CGMP义务少于第4部分颁布之后开发的产品。4 21 CFR 3.2 （b）中对“机构部门”的定义是“生物制品评价和研究中心、器械和放射卫生中心、 药品评价和研究中心或机构的替代组织性部门”。FDA的指导性文件，包括本指南在内，不具有法律强制性。相反，本指南表

7、明了本机 构对某一主题的当前的见解，除非引用具体的法规或法律要求，否则只应视为建议。 在本机构指南中使用词语“应”是指建议或推荐进行某一事项，并非强制要求。II. 背景A.组合产品定义如第3部分（21 CFR第3部分）提出的，组合产品是指由两种或两种以上不同类型 医疗产品组成的产品（即药品、器械和/或生物制剂的相互组合）。5组合产品中包含 的药品、器械和生物制剂称为组合产品的“组成部分”。根据21 CFR 3.2 （e）,组合产品包括： 由两种或两种以上规定的组成部分，即药品/器械、生物制剂/器械、 药品/生物制剂、或药品/器械/生物品构成的，通过物理、化学方 式或其它方式组合或混合成为单个实

8、体的产品（“单个实体”组合产 品,比如载药注射器或药物洗脱支架）； 两种或两种以上不同产品一起包装在单个包装内或作为一个单位包装, 并由药品和器械产品、器械和生物制剂或生物制剂和药品组成（“组 合包装”组合产品,比如手术工具包或急救箱； 单独包装的且根据其临床试验计划或提议标签预期仅与一种经批准的，单独 指定的药品、器械或生物制剂共同使用的药品、器械或生物制剂，且为达到 预期用途、适应症或效果，需要同时使用这两种产品且拟议中的产品得到批 准后，经批准产品的标签将需要更改（例如，反映预期用途、剂型、剂量、 给药途径的变化或剂量的显著变化）（“交叉标签”组合产品,发光 器械和光活化药物可能属于这种

9、情况）;或5本指导性文件中提到的任何适用于含一种药品组成部分的组合产品的CGMP要求应理解为也适用 于任何含一种生物制品组成部分的组合产品，原因是生物制品组成部分也作为一种药品受联邦食 品、药品和化妆品法案（FD&C法案）的监管，且提到的任何适用于含一种器械组成部分的组合产 品的CGMP要求应理解为也适用于任何含一种生物制品组成部分的组合产品，原因是生物制品组 成部分也作为一种器械受FD&G法案的监管。 单独包装的且根据其建议标签仅与另一种单独指定的试验用药品、器 械或生物制剂共同使用的所有试验用药品、器械或生物制剂，且为达 到预期用途、指征或效果，需要同时使用这两种产品Q另一类交叉标 签组合

10、产品）.B.质量和现行良好生产规范FDA的其中一个目标是保证始终符合适用要求和规格的优质药品、生物制剂、器械和 组合产品持续可用。药品CGMP和器械质量体系（QS）规章，以及生物制剂和 HCT/Ps的现行良好组织规范的CGMP为帮助确保产品质量提供最低要求。这些条例 中的核心要求对保证制造工艺及机构的适宜设计、监测和控制的体系进行规定。其中 包括建立强有力的质量管理体系，采用适当的优质原材料，基于合理的设计原则建立 稳固的制造和控制程序，以及检测并调查产品质量偏差。此外，这些条例规定，系统 应对其进行持续评估并在适当情况下执行纠正措施。C.最终规则概述1.最终规则摘要组合产品的组成部分在组合后

11、仍保持其监管状态（例如作为药品或器械）。最终规则 阐明，适用于各组成部分的CGMP要求也适用于其构成的组合产品。本指导性文件中 的“CGMP操作系统”指机构内为解决并满足适用于组合产品制造商的现行良好生产 规范要求而设计并执行的操作系统。对组合产品的CGMP要求的最终规则适用于所有组合产品。交叉标签组合产品组成部 分完全在不同机构中制造的，其CGMP要求与它们作为独立产品（不属于组合产品一 部分）时的CGMP要求相同（例如对于一种药品/器械组合产品，仅210和211部 分（21 CFR第210和211部分）适用于交叉标签组合产品药品组成部分的制造，仅 820部分（21 CFR第820部分）适用

12、于器械组成部分）。关于交叉标签组合产品， 第4部分的唯一目的是阐明适用于药品、器械或生物制剂的CGMP义务在它们作为交 叉标签组合产品的组成部分时也适用。由于交叉标签组合产品的组成部分仅需遵守其作为独立产品时适用的要求（例如药品 组成部分需遵守第211部分或器械组成部分需遵守第820部分），因此（下文讨论的） “简化方法”通常与其不相关或对其不适用。然而，如果交叉标签组合产品的组成部分 在同一机构中制造，制造过程就会类似于组合包装组合产品的组成部分在同一机构制 造的情况。因此，在同一机构中制造交叉标签组合产品时，机构不会反对使用简化的 CGMP操作系统来制造组合产品，而不是在该机构内分别使用不

13、同的系统制造各组成 部分。我们认为这个方法与第4部分的原则一致。对于单个实体组合产品和组合包装组合产品，第4部分指出了两种证明符合CGMP要 求的方法。根据第一种方法，制造商证明符合适用于组合产品内包含的各组成部分的 所有CGMP条例。6根据第二种方法，制造商对既包含药品也包含器械的组合产品实 施简化方法，证明其符合药品CGMP （21 CFR第210和211部分）或器械质量体系 （QS）规章（21 CFR第820部分），并证明其符合两种CGMP要求中另一套要求的 指定条款。7,8此外，对于包含生物制剂的组合产品，制造商必须证明符合第600至 680部分（21 CFR第600至680部分）中针

14、对生物制剂的CGMP要求。对于包含任 何HCT/P的组合产品，制造商必须证明其符合第1271部分的条例（21 CFR第1271 部分）一包括现行良好组织规范（CGTP）要求和捐献者资格要求。特别地，21 CFR 4.4 （b）中的简化方法规定，组合产品制造商可通过设计并实施一 种证明符合下面其中一种要求的CGMP操作系统以同时满足药品CGMP和器械QS 规章：6见 21 CFR 4.4 （a） O7见 21 CFR 4.4 （b）。8尽管21 CFR 211要求适用于所有组合产品（因为组合产品总是含药品和/或生物制品），但21 CFR 820要求仅适用于含器械组成部分的组合产品。9见 21 C

15、FR 4.4 （a）和（b）。1。如后面IV.C部分讨论的，当HCT/P由于不满足21 CFRI271.10中的一种或多种标准，而被规 定为一种药品、器械和/或生物制品，因此不只受PHS法案第361部分的约束时，可以作为组合 产品的一种“组成部分”。见21 CFR 1271.20o11在第4部分中，FDA用术语“CGMP要求”包含了第600至680部分的标准所含的可能适用于 生物制品的所有此类要求。我们注意到生物制品和包含生物制品组成部分的组合产品必须遵守第 600至680部分中所有适用要求。由于第600至680部分中的很多要求不视为CGMP要求，因此 第4部分未解决这类要求且这类要求不是本指南的重点。 药品CGMP和依照21 CFR 4.4 (b) (1)(基于药品CGMP的简化方法) 从器械QS规章中产生的条款：(i) 21 CFR 820.20 管理责任(ii)CFR 820.30设计控制(iii)21 CFR 820.50采购控制(iv)21 CFR 820.100纠正和预防措施(V)21 CFR 820.170安装(Vi)21 CFR 820.200维修或器械QS规章和依照21CFR 4.4 (b) (2)(基于器械QS规章的简化方法)从药品CGMP中产生的条款(i) 21 CFR 211.