治疗复发难治骨髓瘤.docx

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1、治疗复发难治骨髓瘤随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗 体的出现，复发或难治性多发性骨髓瘤（MMRM）患者的疾病 控制得到改善，但疾病复发仍常见。接受过上述三类药物治 疗的MMRM患者，可选择治疗方案有限，因此亟需新疗法。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CART细胞疗法（ide-CeI） 已被美国FDA批准用于接受过至少四线治疗的MMRM患者， 但将其用于更前线治疗的效果尚未明确。2023年3月16日出版的新英格兰医学杂志（NEJM） 正式发表（2023年2月10日在线发表）了国际性、开放标 签、3期随机对照试验KarMMa-3的结果。该试验在接受过以 上三类药物治疗，且接受过二

2、至四线治疗的MMRM患者中比 较了 ide-cel与标准治疗方案。结果表明ide-cel治疗显著 延长患者无进展生存期，并提高总缓解率和完全缓解率。 ide-cel组的细胞因子释放综合征发生率为88%,但只有5% 为3级或更高级别。多发性骨髓瘤是不可治愈的疾病，多数患者会面临多次 复发。近些年多种新药的陆续问世部分解决了患者复发后的 药物选择问题，但多种药物治疗后的复发或难治性多发性骨 髓瘤（RRMM）患者总体预后仍然不良（中位无进展生存期PFS 为35个月，中位总生存期OS不到13个月），因此亟需 不同作用机制的新药物、新疗法来改善这部分患者的生存预 后。嵌合抗原受体（CAR） T细胞是提取

3、患者自身T淋巴细 胞，并经CAR编码基因改造（转染）的细胞，CART细胞可 对抗多发性骨髓瘤细胞。将CART细胞疗法应用于骨髓瘤是 受到其在其他B淋巴细胞肿瘤中所取得显著成效的启发。2021年，新英格兰医学杂志（NEJM）发表的2期试 验（KarMMa）在 128 例 RRMM 患者中评估了 Idecabtagene Vicleucel （ide-cel,靶向 B 细胞成熟抗原BCMA的 CAR T 疗法）疗效。这些患者至少接受过3种治疗方案，包括蛋白 酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体1。总缓解 率（0RR,部分缓解或更好疗效）和完全缓解（CR）率分别 为73%和33%o因此对于多

4、线治疗失败的RRMM患者，CAR T 细胞疗法无疑再次带来了生机。基于该研究结果，靶向BCMA 的CAR T疗法在美国和欧洲已获批用于至少经过4线治疗的 RRMM患者。2023年3月16日出版的NEjM正式发表了国际性、开放 标签3期随机对照临床试验KarMMa-3的数据2。该试验纳 入之前接受过二至四线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑 制剂和达雷妥尤单抗）的386例RRMM患者，其中95%为接受 过达雷妥尤单抗的难治患者，66%为接受过3线以上治疗的 难治患者。入组患者以2：1比例随机分组，接受ide-cel或5种标 准方案之一（254例接受ide-cel, 132例接受标准方案）， 标准方

5、案是在随机化之前，根据患者最近治疗方案和研究者 判断做出选择，包括达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松; 达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松；伊沙佐米、来那度胺 和地塞米松；卡非佐米和地塞米松；或埃罗妥珠单抗、泊马 度胺和地塞米松。研究的主要终点是根据IMWG （国际骨髓瘤工作组）标准 判定的PFSo PFS的定义是从随机分组到首次发生疾病进展 或任何原因死亡的时间。关键次要终点包括ORR和0S。患者 按年龄（65岁vs. 265岁）、既往治疗次数（2线vs. 3 或4线)和高危细胞遗传学特征(存在vs.不存在或未知) 分层，高危特征的定义为t4；14、t14J6或del17p结果显示，中位随访18

6、.6个月，ide-cel组的中位PFS 为13. 3个月，而标准治疗方案组为4. 4个月(P0. 001)。 在这一难治复发患者群体中，ide-cel组的PFS显著长于标 准方案组，疾病进展或死亡风险降低51%(HR, 0. 49； 95% CL 0.38065) o ide-cel组的6个月和12个月PFS率分别为 73%和55%。而标准治疗组的这两个PFS率分别为40%和30%。 不同亚组的PFS获益一致，因此，老年患者、高危细胞遗传 学异常患者、高肿瘤负荷或存在髓外疾病的患者均可从 ide-cel治疗获益。接受 ide-cel 治疗患者的 ORR 为 71%(95% CI,6677),

7、而接受标准疗法患者的ORR为42%(95% CI,3350；P0. OODo ide-cel组的CR率为39%,对照组为5%。ide-cel组患者至缓解的中位时间为2.9个月(范围， 0. 513 0),而标准治疗组患者为2. 1个月(范围，0. 99.4)。 ide-cel的中位缓解持续时间为14.8个月(95% CI, 12018.6),标准治疗组为 9.7 个月(95% CI, 5. 16. 3)o 此外，在发生至少一次CR之前的3个月内，20%的ide-cel 组患者达到MRD阴性状态，而标准治疗组只有1例患者(遥)。 OS数据并不成熟，在数据截止时仍然处于设盲状态。CAR T细胞疗法

8、的常见不良反应是细胞因子释放综合征 (CRS) o该研究表明ide-cel组CRS发生率为88%,但大多 数(83%)都是2级事件，只有11位患者(5%)发生3级 及以上CRSo其中有两位患者死亡，原因为器官功能衰竭和 真菌败血症。研究者进一步分析了不良事件的情况，结果显 示ide-cel组观察到的不良事件发生率、类型和严重程度分 布与以前研究一致，没有新发现的不良事件。CAR T细胞疗法是目前多线治疗后RRMM患者的一个不错 选择，但试验中有一定比例的患者无效，且ide-cel耐药机 制仍不清楚。在CD19-CAR T治疗的急性淋巴细胞白血病患 者中，抗原丢失相对多见。而在KarMMa研究中，抗原丢失 的患者只有3% 1,本文中的研究结果也类似。目前正在进 行旨在评估潜在耐药机制的相关基础研究。此外，有必要探 索如何通过新联合疗法延长单药治疗所实现的疾病控制效 果。美国FDA已批准ide-cel用于经过至少4线治疗的RRMM 患者，而KarMMa-3研究结果可能有助于将CAR T细胞疗法 推向更前线治疗。目前，RRMM患者已用尽现有疗法，他们应 该在更早期使用更有效疗法，从而增加治愈机会。