最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展.docx

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1、最新：非编码RNA在心血管疾病中的研究进展摘要心血管疾病是导致全球人类死亡的主要原因。研究发现非编码RNA在心 血管疾病中发挥了重要作用，不仅具有成为心血管疾病诊断特异性生物标 志物的潜力，而且有望成为治疗的靶点。因此现对非编码RNA在心血管 疾病发病中的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述，为心血管疾病的 诊断及治疗提供新的思路。关键词非编码RNA ;心血管疾病;生物标志物心血管疾病(cardiovascular disease , CVD )是全球导致人类死亡的主 要原因之一，预后极差,每年死于CVD的人数约1.7亿1 0其致病机 制目前尚未完全阐明，心肌细胞的坏死、凋亡、增生、纤维化等因

2、素参与 了 CVD的发病过程2 ,而且各种危险因素(重症感染、糖尿病、高血 压等)以及分子信号通路的互相作用构成了 CVD的复杂性3 o随着测 序技术的成熟与推广，非编码RNA被发现在血液循环中稳定表达，不仅 在心血管疾病中差异表达，而且发挥了重要的调控作用4 o其中，微小 RNA ( miRNA )长度为18-25个核甘酸，以碱基互补配对的形式结合靶 基因3,TR端，降解靶基因或抑制靶基因mRNA的翻译,在转录后水平 调控基因表达5 o 一个成熟的miRNA可以靶向1个或多个基因，而1 个基因可以被多种miRNA靶向，从而形成复杂的调控网络5 o长链非 编码RNA( IncRNA胀度200个

3、核苗酸,通过碱基互补配对原则与RNA 或DNA发生特异性结合，在转录、转录后水平以及表观遗传学水平调控 细胞的增殖、凋亡等功能6 o环状RNA ( CircRNA )是一种单链RNA , 由外显子转录而来的共价闭环结构，可作为miRNA海绵，通过持有RNA 结合蛋白以及控制选择性剪接和亲本基因的表达7 ,在转录和转录后水 平发挥调控作用。非编码RNA的出现为CVD研究提供了全新的视角。现 就非编码RNA在CVD的诊断价值及调控作用的研究进展进行综述,以期 为临床诊断及治疗提供新的思路。1、非编码 RNA 与急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI) AMI是

4、因冠状动脉血供减少引发的心肌严重持久的缺血坏死，心肌缺血和 再灌注损伤贯穿于整个发病过程8 ,氧化应激、凋亡、钙超载等因素是 AMl 发病的重要机制9 o miR-208as miR-499、miR-133 和 miR-1 在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血清中水平显著升高,是最早被 发现的可以作为AMI的生物标志物10o miR-208a对AMI的诊断敏 感性和特异性均高于心肌肌钙蛋白I ( CTnI) 11 o miR-21在AMl患者 血浆中的水平明显升高，与CTnI及肌酸激酶同工酶(CK-MB )呈现相关 性12 ,而且与miR-1和miR-499相结合，诊断效率显著提高，优于

5、 心肌肌钙蛋白T(cTnT)120虽然miRNA对AMI诊断的敏感性和特 异性存在差异但可以将不同释放动力学的miRNA整合到一起作为AMI 发病过程的检测指标及候选生物标志物，如miR-122-5p ,在AMl 8 h内 水平升高至峰值，12 h以后下降13 ,而miR-181 a在AMl 6 h即升高 而且24 h达高峰值14 o多种miRNA被证实在AMI差异表达，如 miR-122、miR-101x miR-150s miR-145 等，发挥保护或者加重 AMl 的作用10o最早关于IncRNA的研究是在一项414例AMl患者和86例健康对照者 的血细胞中被发现的15 ,低氧诱导因子I

6、A反义RNA2 ( aHIF X肺腺 癌转移相关转录因子1 ( MALAT1 1细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B 反义RNA1 ( ANRIL 1钾离子电压门控通道亚家族q成员1重叠转录1(KCNQ1OT1 )差异表达,而且 MALATIs ANRIL KCNQ1OTZA1 以及 心肌梗死相关转录物(MIAT)可以区分STEMI和非ST段抬高型心肌梗 死(NSTEMI X在AMI小鼠模型中，发现心肌InCRNA MALAT1表达量 增高,与AMI患者血液中的IncRNA MALAT1表达趋势一致，而敲除 IncRNA MALAT1后，可以影响miR-320-张力蛋白同源物(Pten )通路，

7、抑制凋亡的发生，在AMI中起到保护作用16o越来越多的InCRNA被 发现并可以调控miRNA参与AMI 2 0CircRNA MICRA无法在血清或血浆中检测，主要在AMI患者外周血细胞 中表达，其表达显著降低，反映左心室射血分数的下降，可以作为34 个月后AMI预后的预测因子170 CircRNA Tt3通过作为miR-15b海 绵抑制其表达增加下游蛋白Arl2的表达，进而减少心肌细胞凋亡，产生保 护性作用18 o尽管InCRNA及CircRNA的敏感性不如miRNA ,但仍 有潜力作为AMI的生物标志物以及干预靶点。2、非编码RNA与心力衰竭(KeartfaiIurefHF )细胞凋亡、

8、纤维化及肥厚等均参与HF的发病过程19 ,但早期症状、 体征的不典型和生物标志物的缺乏使得HF的早期诊断变得困难。研究发 现miRNA广泛参与HF的病理生理阶段，并且在人类和小鼠模型的心脏 组织和血液样本中对miRNA表达谱进行了研究，发现了大量差异表达的 miRNAo 一项meta分析20 通过选票计数排序（VCR ）策略和定量 稳健排序聚合（RRA ）方法对确定的45项研究进行分析，确定了 HF中 一致的失调miRNA列表进行基因富集分析和miRNA-mRNA网络构建, 确定了 16个最具有HF特异性的miRNA ,包括3个上调的miRNA（miR-21x miR-214 和 miR-27

9、b）和 13 个下调的 miRNA （miR-133ax miR-29as miR-29bx miR-451x miR-185、miR-133bx miR-30ex miR-30bx miR-1x miR-150x miR-486、miR-149 和 miRT65p 这 些miRNA可能适合作为HF的生物标志物或治疗靶点。抑制miR-27b能 够增加过氧化物酶增殖受体Y （ PPAR-Y ）水平,减轻HF 21 过表达 miR-486-5p能够靶向抑制Pten ,对磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸 激酶（PI3KAKT）通路产生抑制，减少心肌细胞凋亡，改善心功能22 o 还有很多研究提示mi

10、RNA在HF中发挥重要的调控作用19,虽然这些 miRNA可能对于HF不特异，但可作为IncRNA以及CircRNA调控的通 路在HF中发挥重要作用。通过检测慢性HF患者的血浆样本,发现IncRNA LUCAT1表达降低,与 预后不良有关 而miR-612表达升高 在动物实验中下调InCRNA LUCAT1 能够靶向调控miR-612HOXA1轴抑制细胞增殖，促进细胞凋亡23 1 在慢性HF患者外周血中，IncRNA GAS5表达下降，而miR-223-3p表 达升高，二者对慢性HF的发生以及复发具有较好的预测作用24 ,通 过动物实验证实，抑制InCRNA GAS5的表达能够增加miR-22

11、3-3p的水 平，进而降低心肌细胞增殖能力，促进凋亡及炎症因子的产生，加重HFo 心脏相关CircRNA ( HRCR )可以靶向作用miR-223保护心肌病理性肥 厚，减轻HF 25 o CircRNA同源结构域相互作用蛋白激酶3 ( HIPK3 ) 能够作为miR-17-3p海绵，靶向调节腺苗酸环化酶6型(ADCY6),影 响细胞质内Ca2+浓度，影响心肌收缩功能，参与HF 26 0最新一项大 鼠HF模型研究发现,cirj0062389能够调控转化生长因子田(TGF-1 ) /Smad3信号通路，沉默circ_0062389可以减轻心肌细胞凋亡,改善心 功能27 o虽然测序技术的局限性以及

12、CricRNA的稳定性和长半衰期等 因素使得能够检测出差异表达的CircRNA有限，但仍不可忽视CircRNA 对HF的调控作用。3、非编码 RNA 与心肌肥厚(myocardial hepertrophy,MH)MH是由复杂的信号通路级联驱动的，特征是细胞在形状、大小和功能上 的调整。miR-1是心脏最丰富的miRNA ,在主动脉弓缩窄术诱导的MH 中,miR-1的下调解除了对生长相关的靶基因RaSGAP、CDK9、Rheb和 纤连蛋白的抑制作用,诱导MH 28 o miR-1还可以抑制靶基因Hand2、 Igfl和twinfilin 1的表达预防MH29o这些研究提示miR-1可以作为MH

13、潜在的治疗靶点。随着研究的进展发现，miR-133x miR-101x miR-145、miR-9 , miR-26b等具有抗MH调控作用29 o还有一些 miRNA能够通过正性调控促进MHo miR-21作为最被人们熟知的心血管 疾病相关miRNA ,能够靶向调节磷酸酶和Pten ,激活AKT/哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白(mTOR )信号通路途径引起MH 30 O而miR-21的过 客链miR-21-3p可以靶向调节组蛋白去乙酰化酶-8 (HdaC8)、含山梨醇 和SH3结构域的蛋白2 (SorbS2)和PDZ-LIM结构域5 (PdIim5)促进MH 31-32 Jo 除此之外,miR-15

14、5、miR-199 家族、miR-208 家族、miR-22、 miR-30a、miR-212/miR-132家族等都参与到促进MH的调控过程29 0 在主动脉弓结扎术的小鼠模型中，IncRNA Ahit通过与染色质修饰剂多梳 蛋白抑制复合物2 ( PRC2 )相互作用并将其招募到肌细胞增强因子2a (MEF2A )的启动子上，抑制MEF2A的表达，抑制MH 33 o而IncRNAChaSt作为cis调节元件，其表达的增高抑制Plekhml蛋白的表达，促进 MH34o IncRNA也可以与miRNA 一起构成调控轴参与到MH的病理 过程。InCRNA Mhrt 通过调控 miR-145a-5p

15、KLF4myocardin 轴抑制 MH 35 ,而 IncRNA TUG1 通过靶向作用 miR-34aDKK1Wnt- -Catenin信号通路减轻MH 36 o目前关于CircRNA与MH的研究相对较少，Wang等25 最先证实了 心脏相关的CircRNA HRCR可以直接作为miR-223的海绵，消除 miR-223对下游靶基因ACR的抑制作用，减轻MHo而在血管紧张素II (Ang )诱导的小鼠MH模型中，circRNA_000203通过海绵机制抑制miR-26b-5p和miR-140-3p对Gata4的靶向调控作用 加重MH 37 o 在一项压力超载引起的MH模型中，沉默circH

16、IPK3通过海绵 miR-185-3p能够减轻MH 38 o在今后的研究中更应该重视CircRNA 对MH的调控作用，以期提供更多的干预靶点。4、非编码 RNA 与心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)MF是多种应激诱导成纤维细胞增殖以及成纤维细胞向肌成纤维细胞转变 的病理性结果，以胶原蛋白及细胞外基质的堆积为主要特征。miRNA既 可以靶向调控细胞外基质（ECM ）蛋白的基因，也可以产生抗心肌成纤维 细胞获得活化分泌表型的作用。作为最被熟知的miRNA , miR-21在MF 中的调控机制亦被广泛研究。miR-21不仅能够靶向调节SPryl激活丝裂 原活化蛋白激酶（MAPK ）信号通路促进MF39r也可以靶向Pten通 过增加MMP2促进MF40o在一项AM