最新：角膜神经改变与糖尿病慢性并发症的研究进展.docx

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1、最新：角膜神经改变与糖尿病慢性并发症的研究进展摘要角膜共聚焦显微镜(CCM )作为一种新兴检测手段，能够无创、快速、 准确地检测糖尿病患者角膜神经的改变。近年来，越来越多的研究发 现糖尿病患者角膜神经改变与糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾脏病等慢性并发症的发生发展密切相关，因而利用CCM技 术检测的角膜神经相关参数有望成为糖尿病慢性并发症早期识别及筛 查的标志物之一。该文就角膜神经改变与糖尿病慢性并发症的研究进 展作一综述。据统计，2021年全球成年人糖尿病患病率为10.5% ,预计2045年 将上升至糖尿病患病率的增高给人类健康带来严重威 胁。长期以来，对糖尿病及其并发症的早期筛

2、查和干预一直是备受 关注的话题。研究发现，角膜神经改变可发生在糖耐量受损 (impaired glucose tolerance JGT )和糖尿病病程早期阶段2 , 但这种变化常常难以在早期发现。角膜共聚焦显微镜(corneal confocal microscopy , CCM )是一种新兴的无创非侵入性检查技 术，因其具有快速、敏感性和特异性强、可重复性高等优点，近年 来广泛应用于眼科疾病及糖尿病领域的相关研究，越来越多的学者 也开始关注糖尿病患者角膜神经的变化，并开始探究角膜神经改变 与糖尿病并发症的关系3, 4 ,以期通过对糖尿病患者角膜神经的检 查尽早发现和干预糖尿病并发症。我们就

3、角膜神经改变与糖尿病慢 性并发症间的关系进行综述。一、角膜神经改变和CCM技术角膜是眼科光学系统最重要的组成部分，是人体内唯一可以直接观察 到神经的器官，也是受神经纤维支配最为密集的组织。角膜自前向后 共分为5层，依次为上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮细 胞层。角膜组织内含丰富的感觉神经，其神经支配起源于三叉神经的 眼支，从外周辐射状进入角膜，在角膜缘脱去神经束膜和髓鞘，成为 无髓小神经纤维。角膜神经主要负责控制反射功能，调节泪液的产生 和眨眼，维持眼表的动态平衡，对角膜的健康起着至关重要的作用5。 此外，由于角膜组织具有独特的生理特性，即透明性，因此可利用非 侵入性手段在活体组织上直

4、接观察其内部感觉神经的形态。CCM是观察角膜结构的重要工具，能以很高的分辨率观察角膜各层组 织，尤其在观察角膜神经上起到关键作用。其成像原理是将聚集到组 织上的光线与物镜反射的光线汇聚在一起，使照明和检测路径位于同 一焦平面上,形成所谓的共同焦点6。CCM技术自发明以来不断 革新，主要经历了以下3个发展阶段：串联式扫描CCMs狭缝式扫 描CCM和激光式扫描CCM ,目前应用较多的为激光式扫描CCM , 其优势在于拥有更高的对比度和分辨率，能够提供更高质量的图像并 可通过软件进行自动量化。目前CCM图像常见量化参数、量化方法 及其含义见表1。表1 CCM图像常见量化参数及量化方法 创，特点 CC

5、M量化参数CNFL等平方亳米内所有海经纤维长度之和CNBO每平方塞米内生干律经发出分支神缁硼目CNFD等平方亳米内所葡第三干纤触皱目IwL下煤收区域的角腹神经长度TC反映神经纤维方向3&蝴S的睡度CCM量化方法 CCMetrics手动分析,送确但的:、成本大Neuron J半自动分折,速度莪铁ACCMecncs全自动分步.快速.准请、St注：CCM为用38Rftrw: CNFLffi8JSKS ： CNDffiSS ： 0*offiaa3iS; IWt下Oi烟:； cSSK角膜病变主要表现为角膜神经纤维减少、角膜敏感性降低、角膜上皮 化延迟等，病情严重者可导致视力受损或永久性视力丧失7】。多项

6、 研究表明，糖尿病可引起角膜病变。研究发现，IGT患者较正常人群 已经出现角膜神经纤维的改变2，提示角膜神经改变可能是糖尿病 前期出现的表现，而CCM作为评估角膜神经的重要工具，在疾病的 早期识别及筛查方面具有较高的临床价值。同时，研究发现随着糖代 谢紊乱程度的增加，角膜神经表现出进行性退化。Cozzini等【8对 150 例 1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus z T1 DM )儿童和青少 年及51名年龄匹配的对照者进行回顾性队列研究，结果发现糖化血 红蛋白(glycated hemoglobin Ar , HbAic)与 CCM 测量的角膜神 经纤维长度(cor

7、neal nerve fiber length , CNFL )、角膜神经纤维 密度(corneal nerve fiber density z CNFD )、角膜神经分支密度(corneal nerve branch density , CNBD )均呈负相关。Zhao 等9 就葡萄糖在目标范围内时间(time in range , TIR )与角膜神经改变 的关系进行探讨，共纳入206例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM )患者，结果发现随着TIR四分位数的增加，CCM 参数均显著增加；在校正包括HbAic在内的多因素后z TIR每增加 10% ,

8、CNFL异常风险降低28.2%o此外，随着糖尿病病程进展，角 膜神经改变也与糖尿病慢性并发症的发生发展密切相关。二、角膜神经改变与糖尿病神经病变(-)角膜神经改变与糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy , DPN )是 常见的糖尿病慢性并发症之一。近年来，关于角膜神经改变与DPN 之间的相关性研究层出不穷，多项研究均证实角膜神经改变与DPN 的发生发展密切相关。研究发现,50%的DPN患者在出现临床症状 之前已经出现病理性的角膜基底下神经丛改变【1。】，这表明角膜神经 改变先于DPN的临床症状，或可用于DPN的早期诊断。LOVblo

9、m等 【11】提出CNFL可作为DPN的筛查指标，其最佳临界值为14.9 mmmm2,曲线下面积(area under the curve , AUC )为 0.78 , 特异度为69% ,灵敏度为82%o 2021年,Perkins等1”亦在一项 多中心研究中指出，CNFL可预测未来6年内发生DPN风险较高的患 者,并提出CNFL的最佳诊断阈值为14.1 mmmm2其用于诊断DPN 的特异度为71% ,灵敏度为67%o此外,角膜神经改变亦与DPN的 严重程度密切相关。2018年，Xiong等心通过对128例T2DM患 者和24名健康对照者进行研究，将T2DM患者分为无远端对称性多 发性周围神

10、经病变(diabetic sensorimotor peripheral neuropathy , DSPN )、轻度 DSPN、中-重度 DSPN 3 组，结果发 现，与健康对照组相比,无DSPNx轻度DSPNx中-重度DSPN组 的CNFU CNBD均显著降低，且中-重度DSPN组较无DSPN和轻 度DSPN组进一步降低。2020年，Yan等14通过对7例T2DM 患者和26名健康对照者进行研究，将T2DM患者分为DPN组和无 DPN组，结果发现,与健康对照组相比,DPN组的CNFDx CNBD 均显著降低；DPN组的所有CCM参数均显著低于无DPN组。综上，角膜神经的变化与DPN密切相关

11、。小神经纤维损伤被认为是 DPN病程中最早出现的改变15 , CCM通过无创在体观察和图像量 化分析检测角膜神经纤维，灵敏度、特异度和重复性都较高，可以动 态、纵向地观察角膜神经纤维的变化，因而可应用于DPN的早期筛 查、预测及DPN严重程度分级。此外，目前诊断和量化小神经病变 的金标准为皮肤活检测量表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density , IENFD ),研究表明，CCM 与 IENFD 具有相 当的诊断效能16,其进一步支持了 CCM在诊断小纤维神经病变上 的潜在临床价值。(二)角膜神经改变与糖尿病心血管自主神经病变 糖尿病心血管自主神经

12、病变(cardiovascular autonomic neuropathy ,CAN )亦是潜在危及糖尿病患者生命的并发症之一L 因其早期无明显临床症状，难以得到有效的早期诊治，往往造成不良 的心血管事件。如前所述，既往研究已证实CCM在小神经纤维病变 中应用的可靠性。近年来，亦有少量研究探讨了角膜神经改变与CAN 之间的相关性。2015年，Maddaloni等化对36例T1DM患者进 行研究，其中11例为CAN患者,结果发现，在校正包括年龄、病程 在内的多因素后，CAN患者CNFD显著降低，提示角膜神经改变与 CAN密切相关。2016年，王宏利等19 对50例IGT及新诊断T2DM 患者进

13、行研究，根据心血管自主功能检查将患者分为CAN组（20例） 及非CAN组（30例），结果发现，CAN组CNFD. CNBD较非CAN 组显著降低,进一步支持了角膜神经改变与CAN之间的相关性。2019 年，贾晓凡等【2。】纳入26例糖尿病患者及20名健康对照者进行研究， 结果发现，CCM参数在CAN组较非CAN组显著下降,非CAN组较 正常对照组显著下降。止匕外，该研究将CCM检测结果与心血管反射 试验（Ewing试验）及心率变异性进行分析，后两者为当前诊断CAN 的常用临床方法，结果发现，CCM检测结果与Ewing试验及心率变 异性均有良好的一致性。综上，目前的研究发现角膜神经改变与CAN间

14、存在一定关联，CCM 在CAN的早期诊断方面体现出一定的临床价值，但仍需进行更多的 研究以进一步验证，更加深入地评估角膜神经改变与CAN间的潜在 联系。三.角膜神经改变与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy , DR )是糖尿病特征性的 慢性微血管并发症H,是糖尿病患者致盲的首要原因。研究表明， 90%的DR患者可通过早期诊断与及时干预避免发生严重的视力丧失 【22】，因此DR的筛查及早期诊断尤为重要。近年来，多项研究表明 CCM监测到的角膜神经改变与DR的发生发展密切相关。2014年， Bitirgen等23 对132例T2DM患者进行横断面研究，依据

15、DR病 变程度将T2DM患者分为无DR组、轻度非增殖性DR (non-proliferative diabetic retinopathy zNPDR )组及中度 NPDR 组,结果发现,在无DR症状的糖尿病患者中，CNFDx CNBD. CNFL 均显著降低，且随着病情严重程度增加，上述参数进一步降低。2017 年,SriniVaSan等24对166例T2DM患者和53名健康对照者进行 研究，结果发现，与对照组和无DR组相比，轻度NPDR组CNFL显 著降低。2019年，Deak等25 对19例T1 DM患者(其中7例伴有 DR )和19名健康对照组进行2年的随访研究，结果发现，与基线相 比

16、，DR患者的CNFD显著降低，无DR患者的CNBD显著降低。2020 年，Hafner等【26】对94例T2DM患者进行研究，将其分为无DR组、 NPDR 组、增殖性 DR ( proliferative diabetic retinopathy , PDR ) 组共3组，结果发现，与无DR组相比，NPDR组、PDR组的CNFU CNFD均显著降低，且PDR组较NPDR组进一步降低。以上研究表明糖尿病患者角膜神经改变可能先于DR临床症状的出现,利用CCM对角膜神经进行监测可能有利于早期识别和干预DRo 同时，研究发现，角膜神经随DR病情严重程度增加呈渐进性损伤， 因而CCM在DR的病情评估方面也具有较高的临床应用价值，但未 来仍需大样本的前瞻性研究进一步验证。此外，确立筛查DR的CCM 核心参数及其切点也是进一步需研究的问题。