最新：遗传性肾细胞癌综合征：诊断监测和管理.docx

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1、最新：遗传性肾细胞癌综合征：诊断、监测和管理除吸烟、肥胖和高血压外，遗传因素也与RCC的发病机制有关，约 3%的病例有家族史1。家族性RCC通常以常染色体显性遗传方式 遗传（尽管可能存在不完全外显）。然而，携带易患RCC的基因突 变的患者不一定有RCC家族史（突变可能在先证者中从头出现，或 者突变可能在携带者父母中非渗透性。如果没有家族史，则可能通过 存在双侧/多中心或年轻起病的RCC来怀疑遗传性RCC z然后通过 分子遗传学分析进行确诊。此外，先证者或近亲中存在其他（非RCC ） 临床特征可能提示特定的多系统遗传性RCC综合征例如 Birt-Hogg-Dube综合征中的肺囊肿（见图）。1 ）

2、,冯希佩尔-林道 病中的小脑血管母细胞瘤;HLRCC中的皮肤或子宫平滑肌瘤等。（见 下文）。组织病理学特征或免疫组织化学检查也可指导分子遗传学检 查（表1和图。1）.无花果。1 放射学、组织学和免疫组织化学特征的例子，可能提示肾细胞癌的遗 传易感性。上图：高分辨率胸部CT显示Birt-Hogg-Dube综合征患 者的多个基底囊肿（经许可转载于52）。下图:b SDHB缺陷型RCC 的H + E染色组织学外观。有证据表明卵胞浆内液泡以黑色箭头标 记。c SDHB蛋白表达在图像下部RCC肿瘤免疫染色时丢失，SDHB 染色存在于上部图像中可见的相邻正常肾组织中。方法使用Medline进行了非系统文献

3、检索，更新至2017年月。对所 选稿件的参考文献列表进行人工检查，以查找符合条件的文章。本综 述选择了总结遗传性RCC综合征现有知识的最相关文章，包括诊断、 管理和监测。转至IJ :结果RCC的主要遗传形式冯希佩尔-林道病这种罕见的常染色体显性遗传性疾病的发病率约为1/30 , 000 ,由 VHL肿瘤抑制基因（TSG ）的体质突变引起2 , 3o在大多数情况下， 视网膜和中枢神经血管母细胞瘤和透明细胞RCC的终生风险均超过 70%4,5。不太常见的肿瘤包括嗜铭细胞瘤/副神经节瘤（约占病例 的20%）.胰腺神经内分泌肿瘤（约10%）和内淋巴囊肿瘤（约 5-10% ）。多发性内脏囊肿（肾脏、胰腺

4、和附睾）很常见,可能有助 于诊断。超过95%的VHL病患者存在可检测到的VHL基因突变，明 确的基因型-表型意味着突变的性质可以预测可能的肿瘤风险（例如， 嗜铭细胞瘤的风险很小,伴有截短突变和外显子缺失）3 , 5o VHL 基因产物通过HIF-1和HIF-2转录因子娅基的稳定性在调节缺氧基 因反应中起关键作用6-8。这些知识为在散发性RCC中使用抗血管 生成酪氨酸激酶抑制剂（例如舒尼替尼/索拉非尼）提供了依据，因为 大多数透明细胞RCC在VHL TSG中具有体细胞突变。VHL病患者 和发现携带家族突变的无症状家庭成员每年进行筛查，以发现无症状 肿瘤监测方案详情详见其他专题（10,11）,但通

5、常从16岁开始每 年进行一次MRI肾脏筛查,并便于早期干预（小RCC通常在直径达 到3cm时切除）9-11。Birt-Hogg-Dub综合征 BirtHogg-Dub6综合征的特征是常染色体显性遗传易患多发性纤维毛囊瘤（特征为面部）、肺囊肿 和气胸、肾细胞癌和可能的结直肠肿瘤12 , 13。BHD综合征发生 RCC的风险显著低于VHL疾病（约25% ）,但从20岁起，患者和突 变携带者应每年进行肾脏监测（如果MRI不可用或不能耐受，则通常 通过MRI或肾脏超声检查）13。虽然特征性RCC组织学包含疏色 和癌细胞成分，但其他亚型（包括透明细胞RCC ）也有很好的描述14 , 15 FLCN TS

6、G中的种系失活突变可引起BHD综合征和非综合征 性家族性气胸。FLCN基因产物的功能尚未完全阐明;然而，失活导致 mTOR途径的激活16, 17。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌RCC患者存在多发性皮肤平滑肌瘤提示遗传性平滑肌瘤病和肾细胞 癌（HLRCC）的诊断。这种非常罕见的疾病（发病率约为1/200, 000 ）是由编码富马酸水合酶（Krebs ）循环的关键组成部分富马酸水 合酶的FH基因失活突变引起的18。受累女性可能出现早发性多发 性子宫平滑肌瘤（肌瘤），FH突变是遗传性嗜铭细胞瘤/副神经节瘤 的罕见病因19-21。HLRCC中的RCC通常分为2型状RCC或集合 管RCC22o虽然该病发生R

7、CC的终生风险约为15% ,但通常为侵 袭性早期转移性肿瘤，可在年轻时发生（平均41岁，最早报告为11 岁），因此需要每年进行监测（通过MRl监测，因为超声可能无法看 到肿瘤）9。琥珀酸脱氢酶相关RCC琥珀酸脱氢酶（SDH ）是一种四聚体酶（由SDHA , SDHB , SDHC 和SDHD基因编码），位于三竣酸（Krebs ）循环中富马酸水合酶的 上游。这些SDHx的种系突变最初与嗜铝细胞瘤/副神经节瘤和头颈部 副神经节瘤（HNPGL）有关，但肿瘤谱后来扩大到包括胃肠道间质瘤、 垂体肿瘤和RCC23-27o SDHx相关RCC中已有多种组织病理学亚 型的报道，但最近已确定一种独特的组织病理学

8、检查，应提示进行分 子遗传学检查28。虽然RCC与每个亚基的突变有关，但最常见的相 关基因是SDHBo SDHB的种系突变可能表现为仅家族性RCC表型 26o SDHB突变携带者中RCC的终生风险尚不明确，但可能低于 10-15%;然而，每年或每两年通过MRI进行肾脏监测可与嗜铭细胞 瘤/副神经节瘤筛查（始于年龄较大的儿童）相结合。遗传性状RCCMET原癌基因的激活突变易患HPRq HPRC ）1型遗传性状RCC29o 这是一种极其罕见的疾病，作为常染色体显性状遗传，外显率不完全。 患者和有风险的亲属应每年进行MRl肾脏监测，但如果患者出现转移 性RCC ,则可考虑使用Met抑制剂进行治疗30

9、。遗传性BAP1相关RCC继家族性葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和间皮瘤中种系BAP1突变 的报道31 ,32后，人们认识到RCC也是BAP1肿瘤综合征谱系的一 部分33 ,34。虽然在家族性RCC患者中已经报道了种系BAP1突 变，但没有其他BAP1相关肿瘤，但此类病例很少见，并且尚未在所 有遗传性RCC病例中进行BAP1突变分析。对于BAP1突变携带 者，没有普遍认可的监测方案，但与其他遗传性癌症易感综合征一样， 应避免重复照射,因此应通过MRI而不是CT扫描进行监测。体质3号染色体易位 体质3号染色体易位 是家族性RCC的罕见病因，但已得到充分验证。在家族性RCC患者 中，检测到体质3号染

10、色体易位可能相关（尽管易位断点是可变的）， 但如果由于其他原因（例如产前诊断）检测到3号染色体易位，并且 没有RCC的个人或家族史，则RCC的风险非常小35。其他罕见病症已经描述了 RCC易感性的各种其他罕见原因。人们越来越认识到 Cowden/PTEN错构瘤综合征患者发生RCC的显著风险，但种系 PTEN突变在非综合征性遗传性RCC患者中非常罕见36。晚香玉硬 化可能与早发型RCC有关，但RCC在这种疾病中很少见，肾脏病变 最常见的是血管平滑肌脂肪瘤37。种系VHL SDHx和FH突变可 能诱发嗜铭细胞瘤/副神经节瘤和RCC z在极少数情况下,有肾肿瘤 与嗜铭细胞瘤基因TMEM127和MAX

11、突变相关的报道38 , 39o CDC73的种系突变与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征有关,这是 一种非常罕见的疾病，与肾母细胞瘤有关，有时还与状RCC有关40。家族性非综合征性RCC对于这种疾病没有明确的诊断标准，但广义上，当两个或两个以上的 亲属患有RCC并且没有特征提示潜在的综合征性病因时，应怀疑这 种疾病（表1）.早发性肿瘤和/或多发性/双侧肿瘤的存在应进一步增加 怀疑。尽管没有综合征特征，但SDHB和FLCN的种系突变在这种情 况下并不少见，并且对RCC基因组合进行分子基因检测例如FLCN , FH , METz SDHB , VHL（ BAP1 ） L并且在疑似病例中进行细胞 遗传

12、学分析。然而，在大多数情况下，遗传原因尚未确定。一些家族 病例可能是由偶然或共同的环境因素或多基因遗传引起的（全基因组 关联研究已确定RCC易感位点），但高度怀疑其他RCC易感基因仍 有待鉴定41 ,42。没有明确遗传原因的家族性非综合征性RCC很可 能具有遗传异质性，临床研究表明，常染色体显性遗传（在遗传病例 中）是最可能的传播形式15。种系SDHB和FLCN突变也见于无家 族史的非综合征性早发性或双侧RCC病例15 , 25。家族性RCC的诊断发病年龄小和双侧/多中心肿瘤是遗传性综合征性RCC的公认特征， 常见于非综合征性RCCf因此这些是遗传分析的指征45。然而,对 突变先前风险较低的个

13、体进行检测可能会导致诊断不确定性，因为识 别了具有不确定意义的罕见变异（VUS ）。在具有综合征特征的遗传 性RCC病例中，通常可以预期分子基因检测可以明确地确认诊断， 特别是对于特征明确的基因，例如VHL ,其中已经描述了广泛的种系 突变并且VUS相对较少。对于研究较少的基因，如BAP1变体,解 释可能更具挑战性。因此，正如遗传性嗜铭细胞瘤和副神经节瘤的诊 断性检测所建议的那样，建立商定的基因组合和遗传性RCC相关基因 变异的精选数据库将有助于专家基因检测46。另一个需要解决的问 题是应该为哪些患者群体提供检测。VHL疾病患者诊断有症状RCC 的平均年龄约为45岁,而散发病例的平均年龄60岁

14、43,但尚无 明确的年龄阈值,在该年龄阈值下,应检测早发病例的RCC易感突变。Schuh等人44建议，年龄在46岁或以下的散发性ReC患者应考虑 进行种系突变检测。然而，种系突变检测率会很低，对于那些检测呈 阴性的人，潜在遗传原因的残余风险尚不清楚，因此其他中心的检测 门槛较低（例如40岁）。家族性非综合征性RCC的低突变检出率表 明，还有进一步的遗传RCC基因有待鉴定，并且对于制定潜在遗传性 RCC分子研究的最佳循证指南是必要的。遗传性RCC的管理和监测在过去的25年中,对大量VHL突变携带者的鉴定和监测导致了对如 何调查和管理它们的广泛共识。特别是，已经形成共识，筛查发现的 小肿瘤（3cm

15、 ）应通过主动监测进行管理，然后在实体病变直径达 到3cm时进行保留肾单位的手术47。作为肾部分切除术的替代方法， 经皮射频消融术已被用于治疗VHL疾病的小肾脏病变51。一般而言， 通过监测确定的VHL疾病RCC的治疗方法外推至伴肿瘤的 Birt-Hogg-Dube综合征患者，然后进行主动监测，直至其直径达到 3cm ,然后进行肾单位保留手术（或者，射频消融可用于治疗较小的 肿瘤）13.但很明显，3Cm法则并不适用于HLRCC的肾脏病变， 可早期转移，肾超声检测不可靠。因此，即使大多数患者不会出现肾 脏病变，但生殖系FH突变患者仍需接受年度MRI监测，并且对于小 屏幕检测到的病变，需要手术干预

16、19。对于具有种系BAP1突变的 个体，关于RCC的终生风险和最合适的筛查方式的信息非常有限。需 要遗传性RCC基因变异信息的国际数据共享和多中心合作，以汇集自 然史结果和突变携带者的筛查方案，以便能够设计基于证据的监测计 划。例如，SDHx相关的RCC可能具有侵袭性，这意味着早期发现 的监测很重要。然而，SDHB突变携带者的肿瘤风险明显低于最初的 想法，因此（如FH突变携带者）在过度调查和早期检测之间存在紧 张关系。这可以通过开发生物标志物来解决，以确定将发生RCC的个 体亚群，并应针对筛查和/或新的早期检测策略（例如循环肿瘤DNA 生物标志物）。在一些患者中，特别是那些既往没有家族史的患者，遗传性RCC病 的诊断仅在出现转移性疾病后才做出。此外，在VHL疾病中，患者可