最新：抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA相关性血管炎未被满足的诊疗需求.docx

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1、最新：抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA相关性血管炎未被满足的诊疗需求抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA ）相关血管炎（AAV ）是一组罕见的以小 血管炎症为特征的系统性疾病，包括肉芽肿性多血管炎（GPA ）、显微镜 下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA ）。随着研究逐步 的深入，AAV的诊疗已较前大为改善，近年来多国均发布自己的血管炎指 南为临床医师提供参考，但实际中仍有许多没有解决的问题和需求，今天 就让我们结合相关文献逐一盘点。一、ANCA之外，还有其他可靠的血清学标记物吗？ANCA阳性对AAV存在重要的提示诊断意义，但阳性率仅在30-50%左 右，且易出现假阳性，对于ANCA阴性

2、的患者除了依靠临床判断，需要其 他的特异性血清学标记物帮助诊断。但遗憾的是，目前虽然有部分文献提 供了一些参考指标，如抗PTX3（穿透素）抗体，抗溶酶体相关膜蛋白-2 （LAM P2 ）抗体等（具体可见下表）。这些指标在AAV患者滴度升高或 与病情活动度存在一定相关性，但均没有得到认可，阳性率也仅有 30-40% ,而且很多研究的结论矛盾,或是只在亚群患者中得到证明，这 代表着诊断仍有巨大缺口需要进一步研究。（潜在的AAV血清学标记物优缺点）二.我们应当怎么治疗ANCA阴性的AAV?所有的临床研究纳入的均是ANCA阳性的AAV患者，因此研究结果对 ANCA阴性的患者是否仍然有用有待商榷。这些患

3、者在临床实际中占据半 壁江山，诊断本已存在争议,治疗选择更是左右为难。有研究发现ANCA 阳性和阴性患者预后基本相似，治疗效果也大致相当，仍然是糖皮质激素 联合免疫抑制剂（以CTX为代表）或生物制剂（以利妥昔单抗为代表）的 方案,MTX和MMF也是可选择的药物，效果和阳性患者类似。三.如何预测AAV复发或持续缓解？AAV的治疗流程在不同指南里基本类似，但有些许不同。ACR推荐的流程见下图：PuIseIVof hgh-dos4? daily oral GC CKorRTXCtive norevefe EGRQOptions in order of preference1.GCMEP2,GC MT

4、K GC + AZA. orGC MMF3. GCRTXCan COnSiderGCalOne in selected patientsSwitchCYCto MTXOfAzAOr MMFPuke N or high-dose daily oral GC + RTXAdd GC+ MfPConsider a different mmuxxkjtory approach based on cltical features and patientspeci6c factors主要分为诱导缓解和维持阶段，诱导缓解主要采用大剂量激素或冲击治 疗,联合环磷酰胺/利妥昔单抗,达到缓解后激素逐步减量，免疫抑

5、制剂可 以调整为MTX ,硫嘤瞟岭,MMF等，我国推荐的治疗流程也大致如此。但临床中总希望能够找到一些指标能够帮助判断疾病的复发或能否保持 持续缓解，这样有助于加强对患者的随访并及时调整治疗策略。研究发现RTX治疗后CD5 + B细胞比例低于30%的B细胞再生与较短的 无复发生存期相关。初始CD19CD27-b细胞的再生也已被证明对复发 风险具有保护作用。补体组分的测量也可以作为一种生物标志物。在活动 性疾病中，尿中Bbx C3a. C5a和可溶性C5b-9水平显著升高，低血清 C3水平与AAV患者较差的患者和肾脏预后相关。循环滤泡辅助细胞Tfh ) T细胞(CD4+CXCR5+CD25-CD

6、127)增加,滤泡调节细胞(Tfr) T细 胞(CD4CXCR5+CD25+CD127 )减少，Tfh/Tfr 比值升高也在 AAV 患 者中被发现。但这些指标的具体机制未清楚，而且未得到大规模研究验证，只能作为研究的参考，不能适用于临床实践。也就是说，目前预测疾病复 发或持续性缓解的指标仍然十分缺乏。四.生物制剂在AAV中的前景如何？激素是治疗AAV的基石药物，作用无可取代，但长期使用激素带来的副 作用也无法否认，如何在疾病平稳基础上尽量减少使用激素量是一个巨大 的难题。Avacopan是一种新型的口服C5a受体竞争性抑制剂，其治疗AAV的效果已经得到证实（见下图）OAvacopan Pre

7、dnisone158157153151149146146145133129137133126119115Ill9290Table 2. Primary and Key Secondary End Points.*End PointAvacopan (N166)Prednisone (N = 164)Difference (95% Cl)Primary end pointsRemission at Wk 26 no. (%)j,120 (72.3)115 (70.1)3.4 (-6.0tol2.8)t!Sustained remission at Wk 52 no. (%)109 (65.7)9

8、0 (54.9)12.5 (2.6to22.3)J尽管它对于AAV的各系统受累的效果是否一致，对疾病更重尤其是肾脏 受累较严重的患者是否有效，于激素和RTX能否联用等问题尚未得到解 决，但仍是AAV较好的治疗选择，也是可能替代激素的备选药物之一。RTX 一直是目前AAV治疗的首选生物制剂，但部分患者效果一般,可能 与B细胞抑制BAFF水平升高有关，目前RTX联合贝利尤单抗治疗AAV 的临床试验正在进行，期待最终的研究结果。alemtuzumab是一种人源化的单克隆抗CD52抗体,一项研究发现在使 用过RTX/CTX复发的患者使用alemtuzumab后有效，但存在一些安全 顾虑，但不失为一种难

9、治性患者备选的方案。总而言之，尽管部分生物制剂在AAV的治疗中已经证实有效果，但在疗 效和安全性，包括对激素的替代效果中仍没有达到其他疾病中生物制剂所 表现出来的良好效果，治疗细节也需要进一步的探索推敲。五.AAV的长期疗程中除了药物还有什么需要关注的？不同于急性疾病，慢性疾病的治疗不得不考虑长期病程后带来的多种问 题，如老年患者的管理；长期疾病病程后的并发症；治疗带来的经济开销； 患者的自我评估等。老年患者与年轻患者相比具有更高的共病、严重不良事件和死亡率，因此 主要免疫抑制剂的剂量被迫减少。老年患者在随机临床试验中往往被排除 在外，因此缺乏循证医学证据的药物选择。但目前研究发现在65岁及以

10、 上的患者中,使用基于较低的GC和CYC累积剂量的诱导方案可减少严重 的不良事件，而不影响缓解率，合理根据患者的具体情况选择治疗方案是 必须而且至关重要的。患者目前的评估工具包括患者的健康相关生活质量（HRQOL）量表，患者 整体病情评估Patients Global Assessment （PGA）等，AAV患者报告结 果（AAV-PRO ）问卷是一份经过验证的问卷,可在AAV患者中进行可重 复和自我管理，但这些评分存在一些缺点：患者评估标准的一致性难以保 证，对于疲劳等症状的重视程度不足，并发症的影响无法避免等，必须结 合医生的评估共同作为患者的病情评估结果。AAV疾病治疗花费和器官损伤其

11、他治疗的费用，比如慢性肾功能衰竭后透 析，疾病导致的工作能力下降和收入的减少等都是长程慢病管理中必须重 视的问题，25%的患者不得不因为疾病离岗，将近50%的患者经济收入减 少，伴随着长期治疗费用的累积增加，这些都必须在选择治疗方案中详细 斟酌。但鉴于疾病控制不佳带来的严重的器官受累的后果，仅纠结明面的 经济损失忽略了长久的健康代价也是很不可取的。在这种局面上，巧妙利用现代化措施和注重管理细节就成为了很好的办 法，比如数字健康（智能手机应用程序、传感器和可穿戴设备、视频、社 交媒体平台或信使平台）可以克服医生和患者之间的距离、位置和时间的 限制。电子收集数据的机会使数据采集更快，从而允许仔细的

12、疾病监测。 开展患者教育、意识项目和支持小组，以增加对所有健康领域的患者支持 等措施都可以更好帮助AAV患者疾病的长期控制和避免因病情复发带来 的更大程度的身心和经济受累。综上所述，AAV的诊断治疗近年来的确进展迅速，但仍然存在许多未被满 足的需求，增加医生与患者的沟通，关注慢病管理中每一步的措施，细化 或优化相关程序，AAV研究之路尚路漫漫其修远兮二参考文献1 .Quartuccio LucazTreppo EIena7Urso Livio et al. Unmet needs in ANCA-associated vasculitis: Physicians and patients pe

13、rspectives. .Front Immunolz 2023z 14: 1112899.2 , Jayne David R WzMerkeI Peter AzSchaII Thomas J et al. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis.J .N Engl J Medz 202L 384: 599-609.3 .Chung Sharon AzLangford Carol AzMaz Mehrdad et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis.J .Arthritis Rheumatol, 2021, 73: 1366-1383.