最新：妊娠期糖尿病中补体调节蛋白的研究进展.docx

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1、最新:妊娠期糖尿病中补体调节蛋白的研究进展摘要妊娠期糖尿病(GDM )是常见的妊娠期代谢异常疾病。近年来研究表明, 补体系统在GDM中发挥重要作用。补体是免疫系统的组成部分，补体活 化对维持健康妊娠至关重要。补体活化异常可通过多种方式影响GDM的 发生发展，如作为炎症因子介导母体全身和胎盘组织炎症从而促进胰岛素 抵抗，形成膜攻击复合物导致宿主自身免疫损伤等。同时，GDM的发生 也会导致补体异常，进一步增加GDM和GDM相关并发症的易感性。该 文就补体调节蛋白参与GDM的机制和研究进展进行综述。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus , GDM )是妊娠 242

2、8 周被发现且排除妊娠前糖尿病和妊娠期显性糖尿病的糖耐量异常1 L GDM与母儿围产期不良妊娠结局及母亲产后代谢疾病风险增加有关，也 是子代生长发育异常和代谢疾病风险增加等远期损伤的宫内始动因素2 0 胰岛素抵抗是GDM的主要发病机制之一,然而，驱动妊娠期胰岛素抵抗 和GDM发生的内在机制复杂且尚未明确。研究GDM的发病机制对于了 解疾病的本质、寻找疾病预防和治疗的新分子靶点至关重要。妊娠是一种特殊的免疫状态，母胎界面存在免疫防御系统。补体是免疫系 统的重要组成部分，参与调节母体对妊娠状态的先天性和适应性免疫应答。 补体系统的活化和抑制平衡受补体调节蛋白调控，其对维持健康妊娠至关 重要3 0补

3、体过度活化或活化不足均可通过胞外促进全身胰岛素抵抗、 胞内调节胰岛素胞吐作用，参与GDM的发生发展4, 5 O此外，上调的 循环血糖水平亦可影响补体调节蛋白活性，进一步增加GDM和GDM相 关并发症的易感性6, 7 O本文就补体调节蛋白参与GDM的机制和研究 进展进行综述。一、GDM与补体妊娠期间，宫内胎儿的营养需求使母体内源性葡萄糖生理性增加。同时, 胎盘分泌人胎盘催乳素、胎盘胰岛素酶等物质拮抗胰岛素的降糖作用，外 周组织对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素抵抗发生。健康妊娠中，代偿 机制促进胰岛B细胞分泌胰岛素，抵消相应的胰岛素抵抗。当母体内源性 胰岛素分泌不足或胰岛素敏感性持续下降时，升高的

4、血糖无法被代偿，导 致GDM的发生8 0近年来，越来越多研究关注慢性低度炎症在代谢紊乱疾病（如GDM）中 的作用9 o妊娠初期，绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast, EVT ）沿着子宫螺旋动脉管壁逐渐侵入子宫蜕膜,该过程可产生血管凋亡 碎片和促进胎盘炎症的中性粒细胞和单核细胞生成。妊娠母体循环、胎盘 组织、子宫螺旋动脉和羊膜细胞中均存在补体调节蛋白10 ,其参与吞 噬血管凋亡碎片或炎症细胞，调控补体活化的级联反应有序进行，直至终 末阶段形成导致细胞裂解的膜攻击复合物（membrane attack complex ,MAC )11 0补体活化异常可能通过影响子宫

5、螺旋动脉重塑和胎盘植入， 介导胎盘炎症和胰岛素抵抗,从而影响GDM及GDM相关并发症的发生 发展120二、补体活化阶段的调节蛋白与GDM补体调节蛋白通常以非活性状态存在，可通过多种途径激活。常见的补体 激活途径有经典激活途径、替代激活途径和甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin , MBL )激活途径。经典激活途径始于Cl活 化，U q与抗原-抗体复合物结合激活C1 r、U s ,促进C4、C2裂解的亚 单位合成C4b2b (经典激活途径的C3转化酶在替代激活途径中，级 联反应越过C1、C4和C2直接激活C3 ,结合补体B因子、D因子产生 C3B和C3bBb (替代激活

6、途径的C3转化酶)，这一过程中存在重要的C3 转化酶抑制剂补体H因子(complement factor H , CFH ) MBL激活途 径中，MBL识别表面有甘露糖/纤维胶凝蛋白(ficolins )/乙酰基团等糖 基配体的微生物或细胞,其可激活C2和C4形成C3转化酶13o1. 补体蛋白C1q : CIq是补体经典激活途径中的关键启动因子,可与糖基 化终产物14,脂联素15 1磷脂酰丝氨酸16 结合，激活补体级 联反应，参与内分泌代谢性疾病的进展。Hillian等4 研究发现,C1q 依赖途径在肝巨噬细胞活化促进胰岛素抵抗中发挥关键作用。在研究中， 对小鼠特异性敲除C1q(C1 q-),

7、并给予8周高脂饮食，发现与野生型 对照小鼠比较，U q-小鼠脂肪炎症指标肿瘤坏死因子-单核细胞趋化 蛋白-1表达显著降低；同时,通过检测小鼠基线和腹膜内注射葡萄糖15、 30、60、120 min的血糖水平，发现C1q-小鼠接受葡萄糖刺激后的血 糖上升幅度较小。Uq表达于母体蜕膜组织和子宫螺旋动脉，参与妊娠早 期EVT侵袭过程和妊娠期代谢性疾病的发生17 o研究表明，超重/肥胖 孕妇外周血C1 q水平升高，C1 q水平与Wntl诱导信号通路蛋白-1表达 水平显著相关18,该蛋白可刺激脂肪组织巨噬细胞的细胞因子反应， 参与胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展19 o以上研究结果提示，C1q可 能通过参与

8、脂肪组织炎症影响妊娠期胰岛素抵抗和血糖稳态。循环和局部 组织C1 q参与GDM发生的具体机制还需要进一步研究。2. CFH : CFH是由肝细胞和内皮细胞分泌的补体蛋白，也存在于胎盘合胞 体滋养层细胞中20 o CFH可加速C3转化酶衰变，或去除C3bBb中的 Bb ,逆转C3转化酶形成，参与替代途径激活的补体级联反应21 胚 胎发育早期，EVT侵入子宫螺旋动脉形成 EVT栓塞，构成有利于胎盘发 育的低氧环境。当EVT栓塞排出时，含氧血液进入胎盘引起氧化应激 (oxidative stress QS ),胎盘补体在抗OS中发挥重要作用22 o Shaw写23册究发现CFH通过与氧化磷服oxid

9、ized phospholipid ,oPL ) 结合减少OS ,可能在抑制GDM相关炎症反应中发挥生物学效应。同时, CFH是丙二醛(malonaldehyde z MDA )结合蛋白，是脂质过氧化反应 的下游炎性产物，CFH与MDA相互作用可将C3b转化为无活性的iC3b 片段，从而抑制局部组织炎症。Ramanjaneya等24 发现，GDM孕 妇外周血CFH水平升高，且CFH与糖化血红蛋白水平呈正相关。据此推 测外周血和胎盘CFH存在协调关系，外周血CFH可能通过胎盘屏障经蜕 膜进入绒毛膜，调节母胎界面的适应性免疫应答。另外，研究表明，CFH Y420H多态性影响CFH与oxPL、MDA

10、结合的亲和力，导致宿主胎盘 OS和炎症反应增加，其可能是GDM遗传易感性增加的机制之一 25 03. MBLMBL是肝细胞和胰岛细胞分泌的内源性多肽类物质 通过与MBL 相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease , MASP )结合， 生成C3转化酶，激活MBL途径补体级联反应26 0研究表明，孕妇全 孕程MBL显著高于非妊娠人群27 L MBL是调节妊娠中母胎界面免疫 应答的重要因子问清除EVT植入和子宫螺旋动脉重塑时产生的血管凋亡 碎片，还可以吞噬中性粒细胞和单核细胞，改善机体低度炎症状态28 0 一项研究表明,MBL基因缺陷与宿主发生病原体感染风险增

11、加有为29 0 Megia等30 发现，MBL单核甘酸基因多态性与GDM高风险有关, 携带G54D MBL等位基因的女性发生GDM和分娩巨大儿的风险更高。 同时，MBL过表达也与GDM相关并发症风险增加有关。Jordan等31 构建小鼠心肌缺血再灌注模型，发现MBL过度活化增加组织损伤和中性 粒细胞表达。Fortpied等6 研究发现,高糖环境中MBL识别果糖胺 激活补体级联反应，通过与MASP相互作用，增加组织对高血糖相关损伤 的易感性。可见,MBL的缺陷和过表达均可能导致母胎界面免疫防御异常， 驱动妊娠期胰岛素抵抗，作用于GDM的发生发展。MBL基因型可能有助 于评估糖尿病相关损伤的风险3

12、2 L对于胎盘低灌注低氧环境,抑制MBL 过度活化可能是通过改善母体低度炎症状态从而降低代谢疾病风险的新策略33 三、补体终末阶段的MAC与GDM上述3条补体活化途径共同汇集于C3转化酶形成。C3转化酶继续发生级 联反应形成C5b67复合物,C5b67吸附C8形成C5b8 ,使细胞出现轻 微损伤；最终，C9插入C5b-8标志着膜攻击单位C5b9 ,即MAC形 成34 MAC是一种跨膜孔蛋白，可改变细胞渗透压，诱导细胞渗透性 裂解。MAC级联耦合的过程受MAC抑制蛋白调控。1988年，Sugita等 35 首次报道了一种相对分子质量为18 OOO的膜蛋白，与同源限制因 子20、C8结合蛋白相似,

13、该蛋白有抑制MAC耦合物形成的作用。第四 届人白细胞分化抗原会议将该蛋白簇命名为CD59o随后的研究逐渐在 EVTx脐静脉内皮细胞及羊膜上皮细胞检测到CD59表达36 ,并验证 CD59在GDM中的生物学效应。1. CD59参与GDM的细胞外机制：CD59可由糖基磷脂酰肌醇 (glycophosphatidylinositol z GPI)锚定在细胞膜上,通过竞争性结合C8和(或)C9 ,抑制C9与C5b8复合物结合，从而抑制MAC致细胞 裂解的作用37 0研究表明，人CD59含有由赖氨酸Lys 41/组氨酸His 44残基构成的修饰蛋白,该结构域是人类特有的CD59保守序列色氨酸 Trp40

14、的残基，对糖基化反应存在高度易感性7 o CD59在高糖环境中 发生糖基化反应生成无活性的糖基化CD59 ( glycate CD59 , GCD59 ), 其可用于评价孕妇短期血糖控制水平38 ;同时，由于CD59失活，对MAC的抑制作用减弱，局部组织有大量MAC沉积，MAC通过促进细胞 裂解作用于GDM相关并发症的发生发展。2. CD59参与GDM的细胞内机制：CD59除了在细胞膜中发挥生物学效 应,还可见表达于胰腺细胞质内调控胰岛B细胞的胰岛素胞吐作用。GoIeC 等5 对大鼠细胞膜表面的GPI-CD59进行酶切除,发现大鼠的胰岛素 分泌功能未受影响；敲低胞内的非GPl锚定-CD59后，

15、大鼠的葡萄糖刺激 胰岛素分泌功能受抑制。在后续的研究中，作者发现胰岛细胞质中存在 CD59 剪接变体(isoforms rescuing insulin secretion , IRIS )亚型，该 类IRIS亚型通过与可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体 (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor, SNARE )结合，促进胰岛素分泌39 o高糖环境中，IRIS亚 型和SNARE蛋白相互作用显著增加；进一步分析表明，该过程受细胞膜 钙离子通道蛋白调控，通过改变细胞内钙离子浓度调节胰岛素胞

16、吐作用。 胞内非GPI锚定-CD59参与GDM发生的具体机制有待进一步研究探索。3. CD59预测GDM的临床研究：Ghosh等38 研究证实，妊娠24-28 周的血浆GCD59水平可预测口服葡萄糖耐量试验诊断的GDM 曲线下 面积(area under the curve , AUC )为 0.98 o Ma 等40 探索妊娠 早期(20周)GCD59对早发GDM (诊断GDM时孕周20周)的诊 断价值，发现妊娠早期GCD59可诊断早发GDM ( AUC 0.86 ),且妊娠 早期GCD59可以预测妊娠中期GDM( AUC 0.68 与之相似,Bogdanet 笥41近期发表临床研究成果,发现妊娠早期GCD59可预测妊娠24-28 周 GDM ( AUC 0.63 ); 35 kgm2