最新：抗血栓疗法预防老年房颤患者发生脑卒中的临床研究进展.docx

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1、最新：抗血栓疗法预防老年房颤患者发生脑卒中的临床研究进展无论男性还是女性，心房颤动（AF ）和脑卒中的发生率在50-55岁 以后持续增加1 -4o抗凝药物是AF患者预防脑卒中和全身性血栓栓塞最 常用和最有效的药物。因为AF患者的卒中发生率比无AF患者高45倍 5o AF可能无症状，但如果不被发现和治疗，预后较差，尤其是发生卒 中后6。随着2009年第一个非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC） 的成功推出，维生素K拮抗剂（VKA ）在大多数临床环境中的作用已被取 代，除了在少数情况下禁用NOAC7-8o近十年来，在不同临床情况下 使用NOAC的情况不断积累。但有关抗凝药物的选择、特别是NOAC的

2、 药代动力学和药物-药物相互作用；主要NOAC试验、有中风/颅内出血病 史的和老年患者如何使用NOAC仍需要研究。本文将对AF患者预防卒中 所使用的抗凝药物和老年人群使用抗凝药物进行系统回顾。1、维生素K拮抗剂预防中风BAFTA试验将973例75岁（平均824 ）且无机械性心脏瓣膜或 严重二尖瓣狭窄的AF患者随机分配给维生素K拮抗剂（VKA ）或低剂量 阿司匹林，平均2.7年9。中风/全身栓塞的相对风险强烈倾向于OAC而 非阿司匹林（HR=0.48 ）,没有显著不同的颅内出血率（ICH ,8比6 ）9o 鉴于老年人VKA的随机数据有限，以下包括观察性研究。在90岁的AF 队列中，与抗血小板或无

3、抗凝血酶治疗相比，华法林具有明显的净临床益 处，但与非VKA 口服抗凝血剂（NOAC）相比，华法林具有更高的脑出 血风险10。在一项对26个65岁AF患者的随机和观察性研究的荟萃分 析中，在预防中风方面，严重出血风险无显著增加11。在对75岁的 AF患者进行的随机或调整观察性研究的荟萃分析中，华法林在预防血栓 栓塞方面的效果似乎不如NOAC JCH发生率更高,严重出血更高或类似, 以及较低或类似的胃肠道出血12-14。在患有合并症、抑郁的老年患者 中使用华法林或其他VKA时,需要考虑多种药物-药物和药物-食物的相互 作用15。2、直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY试验将18 113例AF患者随

4、机分为华法林或达比加群组(110 或150 mg ,每日两次)；40% ( n=7 245 )的患者年龄74岁16-17。 无论年龄大小，与华法林相比，110mg达比加群组的卒中/全身栓塞发生 率相似J 50 mg达比加群组的发病率显著降低；两种剂量的达比加群ICH 发生率较低，而15Omg的达比加群胃肠道出血更常见。与华法林相比, 达比加群110或15Omg每日两次可显著降低年龄75岁患者的主要颅 外出血的总发生率，但在年龄75岁患者中，110mg和15Omg的达比 加群有更高风险趋势中口7o年龄是达比加群血浆浓度增加的独立预测因 素18o欧洲药品管理局(EMA )指出z 75-79岁和28

5、0岁的AF患者应 考虑每天两次110 mg19o在肌酊清除率(CrCI ) 30 mL/min、决奈 达隆、环抱菌素和某些抗真菌或抗逆转录病毒药物使用达比加群禁用 19-20无论年龄大小，达比加群特异性静脉注射解药安得塞奈 (andexanet alfa )有效且耐受性良好21-22。3、直接因子（FXa ）抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班在 ROCKET AF23x ARlSTOTLE24和 ENGAGE AF-TIMI 48 试验 中25 , 20 136例年龄75岁的AF患者被随机分为利伐沙班20 mg每 日、阿哌沙班5 mg每日两次，或依多沙班每日60或30 mg ,与华法林 （占

6、总人群的44%、31 %和40%）相比23-26。亚组分析表明，无论年 龄大小，每种FXa抑制剂在预防中风方面均优于期E劣效性26-29。所 有FXa抑制剂的脑出血率均显著低于华法林23-25。利伐沙班和更高剂 量的依多沙班，但不与阿哌沙班或较低（未经许可）的依多沙班一起使用 23-25在984例年龄80岁（平均874 ）的日本AF患者中，这些患 者不是标准剂量抗凝的候选对象（基于出血史、合并症、肾病或极低体重）, 在预防中风/系统性栓塞（绝对年减少4.4% , P0.001 ）方面,依多沙班 15 mg每日一次（目前未获得许可）优于安慰剂，中位时间为1.3年，而 不会显著增加大出血（绝对年增

7、加1.5% , P=0.09 ） 30这些发现是否 可推广到其他种族尚不清楚。据报道，与华法林相比，阿哌沙班和依多沙班在老年患者和年轻患者 中的出血较少26-27,31。然而，在没有随机头对头比较的情况下，一种 NOAC是否比另一种较安全尚不确定。EMA禁用CrCI 15 mL/min的 FXa抑制剂以及一些抗真菌和抗逆转录病毒药物20。当CrCI为1529 mL/min （不考虑年龄）时，以及（对于CrCI30 mL/min的患者）在年 龄80岁、体重60 kg或血清肌酸酊1.5 mg/dL中存在2个因素时, 阿哌沙班剂量应减半20;依多沙班和利伐沙班的剂量不需要根据年龄进 行调整，但CrC

8、I50或49 mL/min时需要调整20。针对FXa抑制剂 的静脉注射解药伊达鲁珠单抗无论年龄大小都具有良好的耐受性和有效 性32。在5075岁老年人静脉抗凝剂逆转剂Ciraparantag可以快速、 安全和稳定对抗FXa抑制剂33。4、新兴抗血栓策略4.1 较安全的抗血小板方案大多数老年患者处于高出血风险（HBR入为了限制双抗血小板治疗 （DAPT）相关出血，欧洲指南建议非ST段抬高急性冠状动脉综合征 （NSTE-ACS ）患者在冠状动脉造影前不要常规服用P2Y12抑制剂（以防 诊断需要冠状动脉或主动脉手术）44r将DAPT持续时间缩短至6、3 甚至1个月，然后进行抗血小板单药治疗,以及在A

9、CS患者中降低P2Y12 抑制剂34-42。对于HBR患者，ESC指南特别指出,DAPT可以在选择 性PCI后缩短至1个月，在ACS后缩短至3个月（甚至在非常HBR时缩 短为1个月），随后进行阿司匹林或氯毗格雷单药治疗43-44。根据出血 和缺血性风险平衡，允许在36个月的DAPT后进行替格瑞洛单药疗法 45。上述ESC建议是由最近的随机对照试验推动的，该试验通常报告在 1 3个月的DAPT后无劣效或优越性和类似疗效，随后进行替格瑞洛、氯 叱格雷或阿司匹林单药疗法，与急性冠状动脉综合征（ACS ）或慢性冠状 动脉综合征（CCS）患者中较长的DAPT方案相比34,29-40,46。最近对 4 1

10、36例东亚ACS患者进行的STOPDAPT-2 ACS试验对先前的结果提出 了质疑,这些患者大多未处于HBR （平均6712年）并接受药物洗脱支 架治疗，由于1个月DAPT和氯口比格雷单药治疗后的1年联合安全性和缺 血性结果与12个月DAPP相比没有达到非劣效性41相比之下,最近的MASTER DAPT试验对4 579例ACS或CCS患者 （平均769岁）进行了试验，这些患者均处于HBR（以年龄75为HBR 标准）接受了薄支架药物洗脱支架和1个月的DAPT ,研究表明,与DAPT 延长3个月或更长时间相比，阿司匹林或P2Y12抑制剂单药治疗在11个 月时的联合不良事件和主要心脑血管事件中是非劣

11、效的，主要或临床相关 的非主要出血较少47。最近两项试验的结果在不同年龄层之间是一致的。 值得注意的是,上述大多数随机对照试验包括混合人群（ACS和CCS ）, 疗效不足，并且具有开放标签评估者掩蔽设计。与没有降级（通常不考虑年龄）相比，尽管疗效不足48-50。尽管 最近的证据表明，与非引导选择相比，引导选择的结果有所改善50-51 , 但引导P2Y12抑制剂升级/降级的血小板功能或基因测试尚未成为常规做 法。HOST-EXAM试验将5 438例PCI后顺利完成618个月DAPT的 东亚CCS患者（平均6311岁）随机分配给氯毗格雷75 mg每日或阿 司匹林100 mg每日，为期2年52。氯毗

12、格雷显示出与年龄无关（65 岁）的优越综合疗效和安全性，全因死亡率没有显著差异51例氯毗格雷 死亡（1.9% ）, 36例阿司匹林死亡（1.3% ） （HR=I.43 ）,心脏和非心脏死亡趋势相似52。这些发现是否可推广到其他地理环境尚待确定。对于老年患者，支持在NSTE-ACS和CCS的情况下，避免在冠状动 脉造影前常规服用P2Y12抑制剂。对于ACS或PCI后的HBR患者，通 常支持基于氯叱格雷的DAPT ,或者在DAPT至少1个月后，使用氯口比格 雷、替卡格雷或阿司匹林进行抗血小板单药治疗4.2 双途径抑制（DPI）双途径抑制是指同时抑制血小板和凝血。COMPASS试验将18 278 例

13、CCS和/或PAD患者（平均688岁）随机分为DPI组，阿司匹林每 日Ioomg加利伐沙班2.5 mg ,每日两次,利伐沙班5 mg ,单独每日两 次或单独阿司匹林;在平均23个月的随访中，与单独使用阿司匹林相比， DPI降低了心血管死亡、心肌梗死或中风的复合终点，同时增加了改良的 国际血栓和止血学会定义的大出血，但不是脑出血或致命出血。年龄和治 疗效果之间没有显著的相互作用，尽管在21%年龄75岁的人群中，DPI 的受益风险比在数字上不如年轻人群53,这表明需要谨慎地做出个性化 的决定。值得注意的是，年龄65岁的患者需要额外的缺血，性风险因素才 能入选53。估计个体终生获益和出血风险的模型可

14、能有助于选择老年患 者进行辅助低剂量利伐沙班54-55。在对6 564例近期下肢血运重建患 者的VOYAGER-PAD试验中中位数（四分位间距）67岁,与单独使用 阿司匹林相比，每天两次2.5 mg的利伐沙班与单独使用阿斯匹林相比， 在中位2.3年内降低了主要心血管事件和肢体缺血的发生率，而没有显著 增加TIMI主要出血56。20%年龄75岁的患者显示出特别有利的风险 比56。5、合并冠状动脉疾病的AF患者的治疗对伴发ACS或PCI的AF患者（平均年龄70岁）进行的6项随机试 验的荟萃分析表明，与双重抗血栓治疗相比，三重抗血栓治疗（三重抗血 栓治疗TAT加VKA或NOAC加阿司匹林和氯叱格雷出

15、导致严重或临床 相关出血增加（两重抗血栓治疗DAT与OAC和氯毗格雷联合使用），但 可减少支架血栓形成和心肌梗死事件57-58。每项试验对缺血性事件或 替卡格雷或普拉格雷使用的可靠信息的能力均不足。对于这些患者，ESC 指南建议进行为期1周的TAT初始疗程，而荟萃分析支持长达1个月的 TAT持续时间59-61。未接受PCI的患者可能优选早期DAT ,考虑到缺 乏支架血栓形成风险59,62-63。非维生素K拮抗剂口服抗凝剂优于VKA , 因为它们具有优越的安全性62-64。在2 236例患有CCS和既往PQ的日本AF患者中（平均748年）， 无论年龄是否小于或75岁，在23个月的随访中，与利伐沙班加抗血小 板药物相比，利伐沙班单药治疗显示缺血性事件、大出血、出血性中风和 全因死亡的发生率较低65。在696例患有CCS的AF患者中（2000例 计划患者中，平均758岁），OAC单药治疗（VKA或NOAC）与OAC 加抗血小板药物在2.5年后显示出相似的合并缺血性和大出血事件发生率, 尽管缺血性事件的主要非劣效性终点未达到66。对于老年 AF-ACS/AF-PQ患者，根据当前指南44 和HBR患者的MASTER DAPT 试验（36%服用OAC ;平均739年）47,共识是,在短期TAT （急性 事件发生后1 2周）后，用NOAC （预防中风的推荐剂量）和抗血小板 药物（优选氯毗格雷）