新药临床开发桥接策略与案例分析.docx

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1、新药临床开发桥接策略与案例分析桥接研究最重要的指导原则是ICHE5. ICHE5指导原则提供了 一般性框架，用于评估种族因素对外国临床试验数据的可接受性 ,目标是减少临床试验数据重复，描述了外国临床试验数据跨区 域推广所需桥接研究的要求。该指导原则建议判断外国临床试验 数据可接受性的三个步骤：第一步是对药物临床数据包的完整性 进行评估，若临床数据包完整，则进入第二步，评估该药品对种 族因素的敏感程度；第三步则是根据药品对种族因素的敏感程度 、以及是否存在外在种族因素影响药品安全性、疗效和剂量-效 应关系等因素来判断是否需要进行桥接研究。评估临床数据包的完整性根据ICH-E5,申请人需要先提交临

2、床数据包。在外国地区所 生成的临床数据是否完整取决于能否准确外推到新地区。外推是 接受外国临床数据的重要概念，取决于临床数据包的完整性。区 域监管当局将对数据包的格式和质量进行评估，不论其地理来源 O 一个临床数据包若满足所有区域监管要求的话将被定义为“完 整”的临床数据包并用于提交和批准。为使跨区域外推得到新地区的认可，申请人需要向新地区提 交的完整临床数据包（包括外国临床试验数据）：外国地区人口 的药代动力学（PK）、药效学（PD）、剂量-效应关系、疗效和 安全性进行充分的描述。确立剂量-效应关系、疗效和安全性需 要临床试验数据支持，这些临床试验应根据新地区监管当局的标 准来设计、开展和管

3、理。这些临床试验的充分和良好控制，使用 适合评估治疗的终点。此外，应按照新地区接受的医学和诊断定 义来评估外国数据是否符合这些标准。如果外国数据不满足这些 严格标准，新地区监管当局可能会要求额外的临床试验来评估其 是否符合要求。这些临床试验可以针对特殊人群（例如包括肾脏 或肝脏功能受损的患者）、特定的阳性对照、指定剂量或给药方 案，以及药物相互作用等。评估种族敏感性种族因素被定义为人群中与遗传和生理因素（内因）、以及 文化和环境（外因）特征有关的因素。评估药品对种族因素的敏 感性是指评估可能受种族因素影响的PK、PD或其他特征。对种族 敏感的因素包括：非线性PK、陡峭PD曲线、治疗窗狭窄，代谢

4、 率高，基因多态性，以前药形式给药且有可能在种族间存在酶生 物转化差异性，个体间变异大，生物利用度低，多重给药的概率 大，不恰当用药概率大。见下表：根据E5要求是否需要开展桥接研究按照E5的要求，根据药品对种族因素的敏感程度和外因是否 可能影响药品安全、疗效和量效关系的情况，判断是否需要开展 桥接研究。桥接研究，顾名思义是用来将国外数据从外推到新地 区。ICH-E5定义桥接研究是在新地区进行的研究，提供新地区PD 或临床有效性、安全、剂量和给药方案数据，以便将外国临床数 据外推到新地区。一般来说，那些被认为种族不敏感的药物，桥 接研究的类型（如果需要）需要根据该药物类别的经验，以及种 族因素是

5、否影响药物安全、疗效和剂量的可能性来决定。在某些情况下，桥梁研究可能不必进行。第一种情况是，如 果药物对族裔没有敏感性，外部因素，例如医学实践和试验的行 为是类似的，或者药物对种族敏感但这两个地区的种族是相似的 并且有足够的经验。这种情况下不需进行桥接。如果药物对种族 因素敏感，但两个区域的种族差别大，外部因素类似。在这种情 况下，可以通过在新地区开展PD研究，并使用药理学终点或已确 定的生物标志物进行控制，从而将外国数据桥接起来。对于可能 引起严重不良反应的药物，需要在上市前进行临床试验以明确该 药品的本地安全性。此外，某些情况下严重不良反应的发生率较 低且需要大样本量才能检测出来。见下表：

6、他山之石-日本桥接研究介绍日本是最早提出和引入相关概念的亚洲国家之一。2007年, 日本发布国际临床试验基本原则。2012年指南补充文件发 布(Basic Principles on Global Clinical Trials ( Reference Cases)发布，旨在帮助进一步理解2007年指南，确保日本早 期参与全球开发。在全球临床试验开始前，至少要求在日本健康 人或患者中进行单次给药的安全性和PK研究，以提前确认日本人 无特定的安全性风险。但是，如果有合理原因，如可以从外国I 期研究结果中获得日本人的安全性信息，或从同类药推断日本和 非日本人推荐剂量相似等，日本人群的I期临床试验不

7、一定需要 在全球试验前开展。但即使在这种情况下，考虑日本和非日本人 群PK比较信息对确定日本剂量的重要性，推荐与GCT平行进行 临床药理学研究，或在GCT中研究PK和临床疗效的关系，以评 估与临床疗效的相关性及解释全球试验结果。在GCT设计中，仍 推荐日本加入剂量探索研究，以便在早期临床开发中确认剂量一 效应关系的种族间差异，随后设计确证性临床试验。即使不同人 群的推荐剂量不同，如果可充分解释不同地区的不同剂量可产生 等同的有效性和安全性，那么在每个区域随后进行的HI期GCT的 结果可合并且作为主要分析人群的结果进行处理。当PK和PK/PD 相似，且与临床疗效具有明确相关性，基于临床疗效的日本

8、剂量 探索研究是非必要要求。案例分析1 .桥接策略：I期+II期舒马曲坦即是通过桥接研究上市的典型案例，该品种在日本 单独开展了健康人群1期单次给药（剂量：25, 50, 100 mg）以 及多次给药（剂量：50, 100 mg）的PK及安全性研究，期安慰 剂对照的231例患者（剂量：50, 100 mg）的临床安全有效性研 究，以桥接国外II期及III期近1500例患者的安全有效性数据， 于2003年在日本获批上市。2 .桥接策略I期+期+长期研究恩替卡韦在日本提交申请资料时注册分类为新有效成分，申 请适应症为抑制乙型肝炎病毒的增殖，本药以此适应症已在21 个国家/地区上市。由于迫切的临床需

9、要，在美国已通过优先审 评上市，在日本同样已纳入优先审评。在日本递交的完整临床试 验数据包见下图：总结与启示：日本是应用桥接研究时间最长应用最广的国家。日本的桥接 研究可分为I期PK（PD）比较研究及I期有效性研究。西方 一般将这两种研究都称为桥接研究，而日本仅把I期有效性 研究定义为桥接研究。I期不同人群的比较PK(PD)研究则是日 本的常规要求，但I期研究可在日本以外地区进行。大多数情况 下，PMDA要求在日本人群中开展I期PK试验后，再开展桥接试 验。对于海外试验中量效关系不明显的新药，PMDA常要求在日 本人群中重新开展III期试验。中国已加入ICH,也已实施多项ICH指导原则，包括ICHE1、 E5、E17等等。中国加入全球研究有助海外新药早日进入中国。 欧美人群中的数据，由于基因、体型、饮食文化上的差异，可能 产生对药物安全性、有效性的较大影响，可见桥接研究的重要性 O中国目前的临床开发现状与十多年前的日本有相似之处，学习 日本的药物研发全球化之路，有助突破我们现有的瓶颈。