女性生殖内分泌疾病高催乳素血症诊疗规范.docx

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1、高催乳素血症诊疗规范高催乳素（PR1）血症是指血清PR1水平异常升高（25ug1）,是临床最常见的生殖内分泌疾病，占不孕妇女的15%20%,常导致无排卵、闭经、不孕、溢乳和性腺功能减退。一、催乳素的化学结构PR1为单链多肽，由198个氨基酸组成，分子量为22OOODao由腺垂体后侧翼的泌乳细胞分泌。PR1与生长激素（GH）同源（均属生长泌乳素族），结构类似，都有泌乳作用，但在人类，只有PR1与泌乳有特异的关系。在妊娠和产褥期也只有泌乳细胞的数量明显增加。垂体分泌PR1的泌乳细胞与分泌生长激素的细胞可通过染色明显分开。虽然泌乳细胞占垂体细胞的40%50%,但PR1的含量却仅为GH的1%,因此，人

2、类PR1的提纯相当困难。PR1的基因定位在第6对染色体短臂上，受转录因子Pit-I的调节。在血中以游离方式存在，半衰期20min,被肝和肾代谢清除。PR1与其他糖蛋白激素FsH.1H一样，也是由很多不同生物活性和免疫活性的分子组成。用生物和免疫方法同时测定PR1的结果有差异，起初发现它们的分子大小不同，进一步化学研究表明，它们的结构也不同，包括糖基化、磷酸化程度和电荷的变化。非糖化单聚体的PR1是有活性的激素，也是循环中主要的PR1分子，占分泌激素的80%,它们的生物活性和与受体的亲和力均最高；而大分子的PR1是糖基化的二聚体，生物活性很小;多聚体（大大分子）的PR1可能是糖化的PR1分子彼此

3、结合或与免疫球蛋白的结合，它们的生物活性很低，可能与受体的亲和力低。糖基化降低了PR1的生物活性，但并未相应地降低它的免疫活性。因此，任何时候PR1的生物活性（溢乳作用）和免疫活性（免疫分析）都是结构不同的一组PR1分子综合作用的体现,免疫分析的结果并不总能反映PR1的生物活性。故而，部分高催乳素血症患者可没有闭经、溢乳，而相反部分闭经、溢乳患者却PR1正常。PR1的受体广泛分布在机体的多种器官组织内，受体基因定位于5P13-14。受体的数目和亲和力一方面受PR1水平的上、下调节，这有利于靶细胞不受PR1浓度剧烈波动的影响，保持受体功能的相对稳定;另一方面也受其他激素的调节,雌二醵、GH上调P

4、R1的受体，GnRH、T4、HCG糖皮质激素等下调PR1的受体，这有利于机体内分泌功能的相互协调。二、PR1的生理作用与分泌调控PR1促进乳腺的生长发育、乳汁的合成和泌乳。此外，PR1可直接影响黄体功能，维持黄体细胞膜的完整性及膜上1H受体的数量，参与调节黄体合成孕酮（P）的过程，包括促进脂蛋白与膜上受体形成脂蛋白受体复合物进人细胞，经溶酶体降解后释放出胆固静，为孕酮生成提供底物，降低孕酮的分解，因此，适当的PR1是维持黄体功能所必需的。PR1升高可缩短基础体温的高温相，孕酮的合成降低，部分不孕症的黄体功能不全（1PD）和P水平低就可能与PR1升高有关。同样，PR1过低也会抑制P的合成。体外实

5、验也表明，孕酮的合成取决于PR1的浓度。但高PR1血症并不影响雌激素（E）的合成。PR1刺激肾上腺DHEA-S的合成，雄烯二酮上升，性激素结合球蛋白（SHBG）结合能力降低。垂体分泌PR1主要受下丘脑多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用于垂体的泌乳细胞干扰PR1的转录。垂体有高亲和力的多巴胺受体。血中PR1升高可刺激多巴胺的分泌，提示下丘脑多巴胺和垂体PR1之间存在短反馈调节机制。而多巴胺除受PR1水平的调节外，也可通过负反馈抑制酪氨酸转变成多巴胺而控制自身的分泌。其他抑制PR1的因素有V氨基丁酸（GABA）和组胺，后者通过组胺H2受体的中介而发挥作用。目前，尚未发现PR1释放因子（PRF）,但促甲

6、状腺素释放激素（TRH）、5羟色胺、血管肠肽和肠促胰酶肽、类阿片肽、P物质（SUbStanCeP）、neurotensin生长激素释放激素、促性腺激素释放激素、催产素、加压素、ga1anin能刺激PR1释放，但它们的生理作用尚不清楚。三、高催乳素血症的病因引起高催乳素血症的病因较多（表5-1）o某些生理状态，如夜间睡眠、高蛋白高脂饮食、妊娠、哺乳、刺激乳头乳房、性交、过饱或饥饿、应激和神经紧张等，都会引起PR1轻度升高。表5-1高催乳素血症的病因及发病机制分类病因机制生理性妊娠雌激素水平升高刺激乳房哺乳通过自主神经系统抑制多巴胺应激系统减少多巴胺的刺激运动睡眠垂体病变垂体肿瘤：微或大催乳索瘤，

7、腺瘤，阻断下丘脑多巴胺的运输和（或）下丘脑柄阻断GH和PR1的分泌垂体炎肢端肥大症库欣综合征空蝶鞍综合征Rathke囊肿浸润性疾患（肺结核，肉瘤样变）生长激素腺瘤分泌PR1促皮质激素细胞腺瘤分泌PR1垂体损伤/退化垂体受压垂体浸润下丘脑病变原发性甲状腺功能低下增加下丘脑TRH的分泌和降低其代谢肾上腺功能减退糖皮质激素合成减少，对抑制PR1下丘脑损伤或受压分泌的作用下降多巴胺合成减少药物抗精神病药（酚嚷嗪类，氟哌陡醇,抑制多巴胺释放苯丁的类,利培酮，单胺氧化酶抑制药，氟西汀，舒必利）催吐药（多潘立酮）抗高血压药（甲基多巴,钙离子拮抗药，利舍平）三环类抗抑郁药阿片制剂雌激素维拉帕米蛋白酶抑制药刺激

8、下丘脑阿片样受体刺激泌乳细胞未知神经源性胸壁损伤阻断中枢神经通路，减少多巴胺释脊髓损害放至垂体门脉系统PR1产生增加PCOs卵巢切除术暂时升高PR1PR1清除减少肾衰竭PR1清除减少以及PR1对中枢的刺激肝功能不全增加异常PR1分子巨催乳素血症PR1与IgG结合形成多聚体，不能与PR1受体有效结合特发性未知未知雌激素促进垂体分泌和释放PR1,其机制可能通过下丘脑抑制PIF的作用或直接刺激垂体PR1细胞分泌PR1,雌激素可促进泌乳细胞的有丝分裂，使细胞增生肥大，妊娠时由于雌激素的刺激垂体可增大1倍，但大剂量雌激素反而阻止PR1充分发挥作用，可能是通过阻止PR1与其受体结合，因此，妊娠时虽然雌激素

9、水平高但并无溢乳，临床上可用大剂量雌激素退奶。病理因素如下丘脑病变、垂体肿瘤、甲状腺功能减低及PCOs,肝肾功能不良，均可导致PR1水平增高。垂体泌乳细胞瘤是高PR1血症的常见原因。催乳素瘤占垂体腺瘤的30%,发生率为1/10000,其中90%为垂体微腺瘤（IOmm）,垂体巨腺瘤（10mm）少见。垂体腺瘤病人几乎都有高PR1血症，因为它释放过多的PR1而又不受下丘脑PIF的抑制。40%的催乳素瘤患者有溢乳、闭经。垂体的其他肿瘤也可伴有泌乳细胞的增生而引起溢乳、闭经。高PR1血症伴闭经患者中，30%50%CT检查有垂体腺瘤，如PR1250ug1几乎都有垂体腺瘤。同济医院统计70例溢乳、闭经患者，

10、垂体肿瘤发生率为32.6%o所有垂体肿瘤患者均有高催乳素血症，而且PR1水平明显高于非肿瘤患者。结果还显示，溢乳程度愈重，PR1水平愈高，垂体肿瘤的可能性愈大。蝶鞍及蝶鞍旁病变，包括垂体和非垂体肿瘤，由于其阻断了催乳素细胞多巴胺能的抑制作用，引起高催乳素血症。下丘脑、垂体柄损伤或受压减少了PIF的产生和运输，也使PR1释放过多而引起溢乳。高PR1血症中，3%5%是由于原发甲状腺功能低下。这是由于T4水平降低对下丘脑的负反馈抑制减弱而使TRH升高，刺激垂体的促甲状腺细胞和泌乳细胞分泌TSH和PR1oPCOs患者常伴有高PR1血症，约占高PR1血症的25%,原因是由于持续升高的雌激素刺激所至，这些

11、病人的PR1上升一般呈中等水平，对TRH的反应正常。还有人报道闭经、高PR1和高DHEA-S血症，用溟隐亭治疗DHEA-S可恢复正常。特发性高催乳素血症患者发生率约为40%,其发病原因不清，可能是由于下丘脑垂体功能紊乱。我院总结70例闭经、溢乳患者中，48.6%无明显原因,由于部分患者可于数年后发生垂体肿瘤，因此，仍应严密随访。药物如吩噬嗪类镇静药，利舍平的衍生物、三环类抗抑郁药和阿片制剂等，均可通过抑制下丘脑PIF的产生，降低下丘脑多巴胺分泌及其在垂体中的作用，导致轻到中度高催乳素血症。四、高催乳素血症影响生殖内分泌的机制众所周知，哺乳可以避孕,哺乳妇女卵巢内无发育成熟的卵泡，原因可能是由于

12、高PR1抑制了GnRH,但哺乳妇女血中FSH和1H均在正常范围内，高PR1血症患者的FSH和1H水平也在正常卵泡期范围。另一种可能性是高PR1血症的卵巢对促性腺激素不敏感，垂体对GnRH不敏感，后来的研究又发现卵巢和垂体的敏感性也正常。因此，有人认为高PR1可直接作用于卵巢，抑制排卵和黄体形成，导致闭经。过高的PR1可抑制孕酮的合成，也可能改变睾酮和脱氢表雄酮的比例，因此减少了芳香化酶的底物。然而，目前认为PR1对卵巢的直接作用似乎不是主要因素，而以中枢作用占优势。正常情况下，PR1升高通过正中隆起的PR1受体，刺激多巴胺的释放，使PR1恢复正常。而在异常情况下，PR1升高虽然使多巴胺上升，但

13、垂体的泌乳细胞对升高的多巴胺不起反应，因此，超生理量的多巴胺不能使PR1恢复正常，反而通过直接抑制弓状核的功能或通过内源性阿片类（OPiateS）的调节而抑制GnRH.促性腺激素系统，使GnRH脉冲减少或缺乏。但哺乳妇女用多巴胺拮抗药或阿片类拮抗药阻断多巴胺和阿片类受体，并不能影响促性腺激素的分泌，因此，高PR1抑制促性腺激素分泌的机制仍不清楚。高PR1抑制了E2对垂体的正反馈作用，取消了1H峰，1H振幅和频率下降而平均1H不变，导致张力性无周期FSH和1H的释放。高PR1还抑制了1H调节的雄激素的合成，阻止了FsH调节的芳香化酶的活性，导致低雌激素血症。也有人认为，垂体产生过多的PR1是半自

14、主性的，内源性的多巴胺不能降低PR1水平，结果多巴胺产生增加，反而抑制了GnRH的分泌，药物降低了PR1,也就减少了对多巴胺的需要，多巴胺降低使GnRH的活性恢复。其他原因，如药物所致的闭经，是由于干扰了多巴胺的正常代谢途径，影响了去甲肾上腺素的合成,而去甲肾上腺素是控制GnRH合成和分泌的重要神经递质。因此，药物通过影响多巴胺的合成，一方面使PR1上升，另一方面影响去甲肾上腺素的合成而影响GnRH,继而影响FsH和1H的合成和分泌而导致闭经。垂体肿瘤所致的高泌乳素血症可通过超短负反馈抑制FSH和1H的释放，影响GnRH脉冲的频率和幅度而致月经异常。伴有垂体肿瘤的高PR1血症患者对TRH的反应

15、减弱或完全消失，而TSH反应存在，提示失去了TRH对PR1分泌的控制，PR1由垂体自主产生，也说明高PR1血症患者普遍存在多巴胺控制的缺陷。五、高PR1血症的临床表现（一）症状和体征1溢乳。高PR1血症最常见的症状是溢乳，溢乳是指非产褥期乳腺分泌水样和乳汁样的液体，不含血和脓，可表现为自动溢乳或检查时发现，溢乳通常为双侧，也可为单侧。并非所有的高泌乳素血症均有溢乳，其发生率可为33%89%,无泌乳可能是由于高泌乳素血症通常伴有低雌激素，更多人认为是催乳素的异质性引起,高水平的PR1并不能代表能与乳腺PR1受体结合的PR1;相反，溢乳也可见于PR1正常的妇女，溢乳症中30%PR1正常。我院总结200余例溢乳患者，36.6%PR1正常。2 .卵巢功能障碍。高PR1血症常伴有卵巢功能障碍、黄体功能不足、卵泡未破裂黄素化、无排卵、各种月经异常、月经稀发、月经少甚至闭经。一般认为，PR170ug1可引起闭经，继发闭经患者中1/3PR1升高，也有人报道发生率为13%20%。大多数溢乳、闭经综合征患者有高PR1血症，其发生率可高达95%或以上。我院70例闭经、溢乳患者中，高PR1血症占81.4%o不孕患者黄体功能不足发生率为3%10%,而2/3黄体功能不足患者患有高催乳素血症。3