女性生殖内分泌疾病卵巢早衰诊疗规范.docx

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1、卵巢早衰诊疗规范一、概述卵巢早衰(PrematUreoVarianfaiIUre,POF)的经典定义是:发生在40岁之前的、有持续性继发闭经的高促性腺激素性卵巢功能衰竭。更现代的观点认为,卵巢衰退可发生在青春期前，或与青春期同步发生，因此，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经。广义的卵巢早衰是指高促性腺激素性闭经，包括卵巢早衰和卵巢不敏感综合征(resistant/insensitiveovariansyndrome,ROS)OROs是指原发闭经或30岁前继发闭经，内源性促性腺激素升高，卵巢内有正常卵泡存在，但对外源性促性腺激素不敏感，因此卵泡不能发育成熟。ROs约占高促性腺激素性闭经的

2、10%20%。卵巢功能早衰多为永久性疾病，但是与女性的自然绝经不同，POF的卵巢功能可能并不都是永久衰竭，有高达1/5的女性可能部分恢复卵泡生长、排卵，自行受孕的概率为5%。因此，POF并不都意味着卵巢功能的完全丧失，有时只是意味着卵巢正常功能的停止。所以，有学者认为，POF术语不够准确,而使用卵巢功能不全(primaryovarianinsufi-CiencyzPOI)更能全面地表述这一疾病。关于卵巢早衰的发病率报道不甚统一，多数认为，女性人群的总体发病率估计为0.3%-0.9%,在原发性闭经女性中的发病率为10%28%,在继发性闭经女性中的发病率为5%10%。女性的平均绝经年龄存在着种族和

3、地区方面的差异，但多在50岁左右，一般人群中约88%的女性在45岁以后绝经，约9.7%的女性在45岁以前绝经(早绝经)，约1%的女性在40岁以前绝经(卵巢早衰)，约01%的女性30岁以前绝经。二、病因学研究POF是高度异质性疾病，病因复杂，包括遗传因素、免疫因素、酶缺陷、外源性因素等以及无任何原因的特发性POF,相关研究较多。(一)遗传因素PoF和早绝经均有较高的家族遗传倾向，研究认为，它是常染色体或X连锁显性限制性遗传疾病。正常卵巢功能必须拥有2条正常的X染色体，X染色体上负载维持正常卵巢功能的区域或位点，X染色体的缺失及突变均会造成卵巢功能衰竭。1 .x染色体异常（1） X染色体整条的缺失

4、或增加:包括45,XO;嵌合型45,X0/46,XX;47XXX;48XXXX等，TUrner综合征最常见。可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，导致合子形成时缺失一条X染色体。XX染色体细胞系的比率与其性腺发育不全的严重程度有关。（2） X染色体的微缺失XP-,Xq-:目前发现的XP11,Xq13末端缺失及XP21,Xq24末端缺失，均导致严重的卵巢功能衰竭。微缺失导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，缺失部位和严重程度可能与性腺皮质的分化程度有关。（3） X脆性染色体（fragi1eX）的脆性部位位于X染色体长臂FMR1基因外显子1的5/非翻译区（UTR）,通常在这个区域有60次（

5、654次）的CG重复序列，具有高度多态性。X脆性染色体前突变携带者CG重复序列达到60200次，POF的发生率比正常人高3倍;脆性X染色体综合征的CG重复序列200次定义为完全突变，表现为明显的精神损害。2 .线粒体DNA缺失线粒体基因缺失加速了卵泡细胞的凋亡，导致卵巢功能衰竭。研究发现，缺失基因的区域正好是影响线粒体呼吸链上主要酶的转录和合成的基因部位，使细胞内能量产生隙碍，进而影响卵泡细胞的生殖与凋亡，最终卵巢功能衰竭。3 .生育相关的常染色体基因突变DAZ11基因位于3p24上，与人类生育能力有关，是调节女性生育能力和性细胞发育的候选基因，DAZ11基因的突变可引起原发性闭经及POF0抑

6、制素（Inhibin）基因、促性腺激素受体（FsHR）基因、FsHb基因、AIRE基因及F0X12基因等的突变，都可能与卵巢早衰相关。（二）免疫因素与酶缺陷POF女性常合并自身免疫性疾病，在POF女性的原始卵泡、初级卵泡及生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸润，成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。免疫细胞所释放的细胞因子可能损害卵泡，加速了卵泡闭锁。POF女性的免疫调节及应答异常，淋巴细胞亚群失衡，CD8+、CD16+、T淋巴细胞数明显上升，CD4+/CD8+明显降低，考虑PoF与此相关。POF女性中45%可检出一种以上的自身免疫抗体，包括抗卵巢抗体、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、

7、抗甲状腺微粒体抗体、抗透明带抗体、抗颗粒细胞抗体、抗粒膜细胞抗体、抗黄体细胞抗体，故而认为卵巢早衰是自身免疫性多腺体综合征的一部分。女性发生半乳糖血症后，因为半乳糖-I-磷酸盐尿苜转移酶(GA1T)的缺乏导致半乳糖代谢障碍，当血清半乳糖和(或)血清半乳糖I磷酸盐升高时,可引起卵巢实质损害。胆固醇裂解酶、17.羟化酶和17-20碳链裂解酶的缺陷,会破坏雌激素合成，导致青春期延迟、原发闭经和促性腺激素水平升高，可形成POFo(三)外源性因素1盆腔手术子宫切除、卵巢肿瘤剥除术、一侧卵巢切除术、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症手术等盆腔手术，如果损伤了卵巢周围的血液供应，或直接损伤了卵巢组织，都可导致

8、卵巢衰竭。2 .放疗和化疗腹部和盆腔放疗剂量1.5Gy(150rad)时，对卵巢功能多无影响;2.58Gy(250800rad)可减少卵巢储备能力，增加流产和POF概率，或发生暂时性P0F;8Gy(800rad)可导致POF;2030Gy(20003000rad)大多造成永久性POFo化疗药物首先破坏正处于增生状态的卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞等快速分裂的细胞，然后破坏卵泡各类细胞DNA,卵泡结构消失并纤维化，导致卵巢功能衰退。烷化剂和环磷酰胺对生殖细胞破坏较大。越是年轻的女性，卵巢功能在化疗后恢复的可能性越大。3 .环境因素及感染吸烟、大量杀虫药、长期服用抗风湿药物(如雷公藤)，可能引起POF。

9、儿童期及青春期的流行性腮腺炎、严重的化脓性或结核性及淋菌性盆腔炎，都可造成POFo(四)特发性POF将仍未找到明确病因的病例定义为特发性POFo由于卵巢不敏感综合征(ROs)的病因不明，可能与FSH受体缺陷有关，有学者将其归为特发性POF0三、病理生理女性胚胎在受精6周后，生殖细胞移走到生殖嶙，称卵原细胞，并进行有丝分裂而扩大卵原细胞群。胎儿3个月开始，不断有卵原细胞进人减数分裂,成为初级卵母细胞。从此时起，卵原细胞同时发生三种进程:有丝分裂、减数分裂和闭锁退化。胎儿5个月时，2/3生殖细胞正处于减数分裂中的初级卵母细胞，其余1/3为卵原细胞，生殖细胞总数约700万个，达峰值。减数分裂提供了暂

10、时的保护，以免卵原细胞闭锁退化，允许由颗粒细胞包绕生殖细胞以形成始基卵泡。女性胎儿出生时，具有200万个初级卵母细胞，停留在减数分裂前期的核网期，以始基卵泡的形式在卵巢中储备可达50年之久，以维系一生的生殖功能，而卵原细胞全部闭锁。在长达约12年的婴幼儿期和少女期，初级卵母细胞进一步减少，至青春期开始时仅约30万个。青春期后，只有500个左右的卵子能够随每个月经周期的优势卵泡发育而依次再重新开始减数分裂，直到在优势卵泡成熟、排卵前，完成第一次减数分裂，随后细胞质不平衡分裂而形成一个大的次级卵母细胞，排出一个小的第一极体。随即，次级卵母细胞进行第二次减数分裂，停滞于分裂中期，这个卵子历经十几年甚

11、或几十年与其他细胞完全不同的两次减数分裂后，才完成了最后成熟，成为最终维持女性生殖功能的卵子。一旦卵子活化后，将从第二次减数分裂中期逃逸并向间期方向分化，完成第二次减数分裂和释放出第二极体。如此，卵子才可以进人受精、受精卵发育阶段，孕育新的生命个体。由于卵子是不能再生的细胞，需要胎生期的充分储备和青春期前的合理减持。随着年龄的增长，卵泡数量呈逐渐下降趋势，当女性年龄超过35岁后下降更明显，40岁后更是加速减少，接近50岁时，每个卵巢仅存有2500-4000个始基卵泡。一般认为，卵泡数为25000个时，生殖功能即下降;IOoO个以下时,则闭经。另有观点认为，随着年龄的增长，减少的是在每个月经周期

12、可被FsH募集的卵泡数，亦即是卵巢内“可被募集卵泡”的储备池在缩小。由于遗传等原因，POF女性可能在胎生期及青春期原始卵泡池储备就明显不足;可能在胎生期、儿童期、青春期、生育期卵泡加速闭锁，从而提前出现了卵泡数量减少，直至完全缺失。由于自身免疫、酶缺乏等原因导致卵泡功能丧失，从而改变了上述女性卵巢年龄或生殖年龄的进程。四、诊断（一）临床表现1闭经分为原发性闭经和继发性闭经。发生在青春期前的POF表现为原发性闭经，无第二性征发育;发生在青春期后、40岁前的POF表现为继发性闭经，一般有第二性征发育。50%的PoF女性表现为月经稀发或子宫不规则出血，渐至闭经;25%的POF女性表现为月经周期规律而

13、突然闭经;也有患者停避孕药或分娩以后闭经。也有已诊断为POF后，又一过性的月经周期恢复，但POF确诊的时间越长，恢复的可能性就越小。2 .雌激素缺乏的症状虽然原发性闭经的POF女性呈低雌激素状态，但是低雌激素临床表现相对少见。约70%继发性闭经的POF女性常常会出现像绝经妇女那样的低雌激素症候群，包括潮热、出汗等血管舒缩症状，抑郁、焦虑、失眠及记忆力减退等神经精神症状，甚至阴道瘙痒、烧灼、干涩及性交痛，以及尿痛、尿急及排尿困难等生殖泌尿道症状。这些症状可能在闭经、甚至月经失调前就出现。3 .自身免疫性疾病的表现9%40%的POF女性常合并自身免疫性疾病,伴发各自特有的表现。12%33%的POF

14、女性能被检出患甲状腺疾病，18%有家族遗传性甲状腺疾病，2.5%有Addison病和糖尿病。其他合并的免疫性疾病有：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫瘢、甲状旁腺功能减退等。4 .其他（1）原发性或继发性不孕或不育，部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。（2）放疗或化疗或盆腔手术史等。（二）辅助检查1激素测定（1）血清FsH40Um1若间隔1个月内至少如此升高2次,则可确诊。FsH的高水平可能随病情波动而回到正常，并随后短暂恢复排卵功能。在FsH12Um1的不孕女性中，有发展成POF的潜在性风险。在卵泡发育过程中，如果窦卵泡缺乏雌激素和抑制素的负反

15、馈，结果就呈现出FSH升高，所以，血清FsH水平并不一定反映卵巢中原始卵泡的数目，类似于女性在绝经过渡期间仍可见卵巢内残存卵泡间断活动一样。（2）血清1H也同时升高，但FSH升高常更明显。（3）雌二醇（E2）:5070pmo11o（4）血清睾丸酮和硫酸脱氢表雄酮水平与同年龄女性近似，雄烯二酮水平低于正常同龄女性。2 .盆腔超声子宫和卵巢小于生育期妇女。30%40%POF可有卵泡结构。其中约50%有卵泡功能（以血清E2183PmO1/1为标准），且20%有排卵（以血清P9.5nmo11为标准）；另50%女性的卵泡样结构为过早黄素化的卵泡，不具有卵泡功能，为卵巢功能减退衰竭的结果。另外，卵巢不敏感

16、综合征患者的卵巢中也有卵泡，活检方能发现较多的原始卵泡，但对大剂量FSH无反应。3 .腹腔镜检查可见子宫、卵巢体积缩小，很难看见发育中卵泡、排卵孔及黄体形成。卵巢活检对确定卵泡型或无卵泡型PoF并没有太大意义，多数学者不主张应用卵巢活检来进行卵巢早衰的病因诊断及病情评估。有研究显示，卵巢活检无卵泡时，仍有妊娠发生的可能，可见卵巢活检的片面性。4 .自身免疫性疾病指标对可疑自身免疫性疾病的POF患者需测定自身抗体、血沉、免疫球蛋白、类风湿因子等，相关疾病还需检测甲状腺功能、肾上腺功能、甲状旁腺功能及血糖指标等。5 .染色体核型对原发性闭经和部分继发性闭经患者进行染色体核型检查，以确定遗传因素的病因，如45,X或46,XX46,XY等。6 .检查POF的雌激素过早缺乏引起骨丢失增加，更易引起骨质疏松症。骨密度检测显示，2/3P