医疗器械有效期.docx

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1、本指南编写于1997年2月27日实施FDA的良好指导规范（GGP）之前。其不为任何人创造 或赋予任何权利，也不会对FDA或公众产生约束力。如果此方法满足适用的法规，规程或 两者的要求，则可使用其他方法。本指南应在下一版本中更新以包含GGP的标准要素。医疗器械有效期1991年4月Geoffrey S. Clark微生物学家小型制造商援助部培训和援助办公室器械与辐射健康中心食品和药品监督管理局目录页码前言4稳定性标准和变量4建议7规定9食品与药品监督管理局政策13CDRH 指导16术语汇编26参考文献27注：本文件包括文件的摘录已编辑。前言使用医疗器械的潜在益处包括从缓解轻微的刺激到矫正危及生命的

2、疾病。如果充分进行器械 设计和制造工艺，则器械将根据其在制造时的期望执行的可能性很高。然而，存在许多自然 发生的因素，其可能影响器械在制造之后将保持预期功能完全执行多长时间。有效期是商品保持适合预期用途的期限或周期。失效期是有效期的终止，之后，商品例如医 疗器械的百分比可能不再如预期那样起作用。为了确定一种特定器械是否需要有效期并指定 失效期，必须考虑许多不同的参数。必须分析该器械以确定其是否易受到导致功能失效的退 化和失效将呈现的风险水平的影响。对于某些器械，例如压舌器，由于时间依赖性产品退化 的可能性小并且如果确实不能如设计那样执行也没有严重后果，因此指定有效期是不太合理 的。对于旨在治疗

3、危及生命的疾病(例如起搏器)但易于退化的某些器械，在标记的有效期 内失效率应接近零。本文件的目的： 告知读者食品和药品监督管理局有关医疗器械有效期的法规和政策。 讨论确定一种特定器械将保持在可接受规范内的时间长度的各种参数； 概述可用于确定器械有效期的不同活动；和稳定性标准和变量美国药典(USP)潟段定性定义对产品在指定的限度内保持的程度,并且在其储存和使用的 整个期间,即其有效期,其具有在制造时相同的性质和特性没有一套盖尽的标、椎同株适用 于所有医疗器械。美国药典有一个Vl 191 章节，标题为U配药实践中的稳定性注意事项,提 供有关该主题的一般信息。它包括一个关于药物产品可接受的稳定性水平

4、的五套标准列表， 如下页所示：1. 化学，2. 物理，3. 微生物学，4. 治疗学，和5. 毒物学。虽然这套标准特别适用于药品稳定性的评价，但是它可以用来作为开发一套评价医疗器械稳 定性标准的起点。以下大纲可用于识别可能明显影响器械的有效期参数，即使所有标准不适用于每个器械。该 大纲基于上面列出的标准与增加的生物相容性。1 .化学品1.1 退化：器械中的任何活性成分或组分是否会以对器械安全性或性能有不利影响的方式随 时间退化？1.2 相互作用：成分或组分是否相互作用进而改变器械？器械之间是否存在各种组件之间的 相互作用，导致执行预期功能的能力退化？1.3 器械和包装相互作用：器械和包装之间是否

5、存在具有不良影响的相互作用？1.4 放射性衰变：器械是否包含半衰期相对较短的放射性物质？放射性衰变副产品是否通过 自身或通过进一步的相互作用改变了器械的安全性或有效性？1.5 制造：任何制造过程是否因对器械安全或性能有不利影响而改变了原材料、组件或成品 器械的化学性质？2 . 物理2.1 物理特点：器械是否具有随时间变化的物理特性；例如外观、黏性、弹性、抗张强度、 爆裂强度或电阻？在一些情况下，即使器械的性能不受影响，外观的明显变化也可能引 起使用者的关注。2.2 生产过程：器械生产中的不同步骤是否以对器械安全或性能有不利影响的方式影响单个 部件或成品器械的物理特性？2.3 存放条件：存储条件

6、（例如温度、湿度、光等）是否以对器械安全或性能有不利影响的 方式影响器械？3 .微生物学3.1 无菌：无菌器械是否保持无菌？无菌保持主要由包装和密封完整性的保持决定。3.2 环境控制：在制造或存储过程中是否需要一个环境控制程序来监测和调整器械和包装中 或其上的微生物负载低于确定的耐受度，以防止产品的不利退化？3.3 抗菌效力：器械是否失去了执行预期抗菌功能的能力？3.4 整体性：器械的屏障特性是否改变？3.5 防腐效力：如果器械使用防腐系统，防腐系统在耐受度内保持有效性多长时间？4 .治疗学：在储存或使用条件下，器械执行预期治疗或诊断功能的能力是否改变？5 .毒物学：在储存或使用过程中是否会形

7、成产生不良毒性效应的器械退化副产物？6 .生物相容性：在储存或使用过程中，产品的生物相容性是否会发生不利变化？存在影响医疗器械有效期的许多变量。其中一些在上面概述的稳定性标准中讨论，而另外的 产品相关变量列在下面。虽然制造商可能无法控制所有变量，但如果适当考虑，它们对器械 性能的影响可以最小化。以下列出的每个类别应在产品有效期的预生产估算和正常生产单元 的有效期的实际测定中加以解决。应使用书面程序以确定成品医疗器械的有效期的必要性及 设定有效期，以避免遗漏重要方面，并提供所需的文件。在开发这些书面程序以确定器械的 有效期时，应评估稳定性标准和随后的产品特定变量。1 .储存条件，例如温度变化，相

8、对湿度，通风，空气压力，经空气传播的污染，可见光和 其他辐射等。2 .器械的性质和预期用途，例如由于预期的用途，医用手套由胶乳制成，即使胶乳随着使 用年限而劣化。3 .用于制造该器械的部件，例如，一些器械包含电池或其它随着时间的流逝功能会退化的 部件。4 .制造方法，例如无菌包装的体外诊断器械的有效期可能比定期灭菌的体外诊断器械的有 效期更短。5 .包装，例如，包装在不同尺寸容器中的产品可由于产品与包装表面积接触的不同比例而 各自具有不同的稳定性有效期。6 .运输条件；例如振动，冲击，温度，湿度等。建议有效期或失效期的概念应该在开发或改进商业流通器械的过程中纳入产品的可靠性。其结果 是确保如果

9、根据标签使用器械，器械将以预期的方式运行。为器械1特性制定一套适当的规范， 并为这些特性指定容许残留值，对于有效期确定过程至关重要。可能导致器械不再以预期方 式运转的事件可以源自： 内在的，例如，器械组件相互作用或退化可能导致器械操作特性降至规定的公差之外;或者 外在的，例如，运输或存储条件可能导致器械破损，无菌包装的屏障故障或器械本身的 退化。器械的“有效期”不应与器械的“使用寿命”混淆。在某些变化导致器械不能实现其预期功能之 前.，器械的使用寿命是实际使用的持续时间或重复使用的次数和持续时间。确立有效期开始考虑器械有效期的最佳时间是在生产前规划和审查期间，在对器械做出任何具体决定并 可以轻

10、易适应变化之前，制定器械。当影响有效期的设计，材料和过程因素在过程早期确定, 重新设计器械参数只需要最低的成本。除了用于器械制造的材料，组件和包装对成品器械的 有效期的影响之外，还需要检查其各自的有效期特性。部分材料和部件可能需要特殊处理以 将它们的特性保持在期望的规格内。此外，器械的预期用途是重要的考虑因素，因为这将对 器械有效期的耐受度或其它故障产生极大地影响。首先确定成品器械的目标有效期，以便为运输，存储和使用提供足够的时间。评估用于生产 和包装器械的推荐材料和组件。此外，应当进行文献综述，并且在可行的情况下，收集类似 器械的数据。制造方法可能需要根据材料来定，或者可能需要选择不同的，不

11、受制造过程干 扰及影响的材料。对于发现具有良好稳定性特质的器械，为了节省生产成本，较大的生产运 行可能是实际的。所有器械必须有足够的库存控制，以在有效期内生产，装运和销售器械， 以此避免与回收过期产品，重做产品或以其他方式处置材料带来的财产损失，也避免给消费 者带来不必要的健康风险。如果关于有效期的考虑得到适当实施，它们将提高产品质量，并 实际降低总生产成本。对于要灭菌的器械，必须考虑灭菌过程对器械和包装的影响。如果在与包装供应商签订合同 之前选择蒸汽灭菌作为最理想的程序，则更容易排除具有水溶性密封剂的包装和选择与蒸汽 灭菌相容的包装。有许多可用的参考文献涵盖包装技术和各种灭菌技术。测试有效期

12、的程序建立和监测医疗器械有效期的书面程序应包括以下内容：1. 负责有效期测试程序各个阶段的组织单位应包括在书面程序中。2. 成品器械采样计划，包括收集样品的目的，要收集的成品器械的数量，采样频率，样品 选择标准和要采样的批次。3. 原材料，组件和包装评估计划，以确定是否这些中的任何一个都有自己的单独的有效期 考虑，以及它们如何影响成品器械的有效期。该计划应包括从供应商处获取数据，适当 获取新数据，以及记录当前和未来设计的数据。4. 有效期样品储存的计划，包括储存条件和应控制，监测和记录的环境条件。5. 加速老化参数，包括验证加速系统的信息。需要通过实时测试有效期样品来支持结果， 以确认从加速测

13、试收集的试验有效期数据。6. 模拟运输和压力处理计划，包括振动测试，温度极限挑战，实际运输和故意误操作器械， 以确定异常情况的影响。7. 后续程序应包括在书面计划中，其概述了根据有效期测试的结果而采取的步骤。这些程 序还必须包括将有效期明确地放置在储存的适当原材料上和成品器械上，以帮助存货周 转。有效期测试的结果可能预示了一种需要，即需对器械储存的时间设限，重新设计器 械的包装，或控制环境条件以使退化最小化。规定联邦法规(CFR)是由联邦政府的执行部门和机构在联邦公报上公布的通用及永久规则的法 律汇编。FDA法规归入CFR第21章，管理医疗器械的法规包含在第800至1299部分。专 门适用于医

14、疗器械的有效期和失效期的规定如下：体外诊断规范-21 CFR第809部分1 . 下段概述了零售包装主要容器或外包装的标签要求。21 CFR 809.10(a)(5)：关于试剂,适当的储存说明足以保护产品的稳定性。如适用,这 些说明应包括温度条件、光照、湿度及其他有关因素等信息。对于需要处理的产品,如在使用之前进行再组成和/或混合,应为保存在原始容器中的再组成或混合的产品提供 适当的存储说明。此类说明的依据由可靠的、有意义的及具体的试验方法确定,如本章 211.166所描述的说明。2 .下段概述了说明书应包括的信息或随产品一起提供的其他标签。21 CFR 809.10(b)(5)(iv):适当的

15、储存说明足以保护产品的稳定性。如适用,这些说明 应包括温度条件、光照、湿度及其他有关因素等信息。对于需要处理的产品,如在使用 之前进行再组成和/或混合,应为再组成或混合的产品提供适当的存储说明。此类说明 的依据由可靠的、有意义的及具体的试验方法确定,如本章$211.166所描述。3 .下段描述了“通用实验室试剂”标签的要求。21 CFR 809.10(d)(1)(v):适当的储存说明足以保护产品的稳定性。如适用,这些说明 应包括温度条件、光照、湿度及其他有关因素等信息。此类说明的依据由可靠的、有意 义的及具体的试验方法确定,如本章所述。4 . 药品监管的下段涉及到上述三个规范，并特别要求书面稳定性测试程序，包括加快有效 期测试，但也指出必须进行实时测试，以确认加速试验结果的有效性。21 CFFI211.166： (a)有一个设计确定药品稳定性的成文试验方案。此试验用于测定合 适的贮存条件和有效期。编写的程序应包括:(1)基于每个所检查属性统计标准的样 品尺寸和测试间隔,以确定稳定性的有效估计;(2)为测试保留的样品的存储条件;(3)可靠、有意义及具体的试验方法;(4)药物产品进行销售的同一容器密封系统进 行药物产品测试;(5)在配药(如标签所示)的同时以及在药物产品再组成后,进行 药物产品测试用于再组成。(b)每个药品有足够批号受检,测定一个适当的有效期, 保留这些资料的记录。结