克服靶向药物耐药的联合疗法.docx

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1、克服靶向药物耐药的联合疗法前言在过去的二十年中，对癌症背后的基因缺陷的阐明产生 了大量的癌症靶向药物。尽管这些药物最初可能非常有效， 但对单一药物治疗的耐药性仍然是一个主要挑战。联合用药 有助于避免耐药性，但可能的药物组合的数量远远超过了临 床测试的数量。因此，对于靶向药物治疗耐药相关的潜在分 子机制的深入理解，将有助于确定有效的药物组合来对抗耐 药性，合理的药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大潜力。靶向治疗的历史自从伊马替尼成功开发用于治疗BCR-ABL驱动的慢性髓 系白血病以来，“一种基因异常-一种药物”被视为一种新 的药物开发模式。这一概念加速了一系列癌症靶向治疗的发 现。2006年至20

2、20年间，美国食品和药物管理局(FDA)对 51种不同靶向药物给予了 72项批准，用于18种癌症的36 种基因组适应症。例如非小细胞肺癌(NSCLC)中涉及ALK 和ROSl的EGFR突变或激活基因重排，黑色素瘤中的BRAF 突变，以及最近NSCLC中存在的KRASG12C突变。有资格接 受基因组靶向治疗的患者数量从2006年的5%逐渐增加到 2020年的13.6虬乍一看，精准医学的一个主要限制似乎是，只有“功能 增益”突变才能用于选择患者进行特定治疗。然而，在1997 年发表了一篇开创性的文章后，这种情况发生了变化，这篇 文章提出，一种基因的缺失可能会增加对另一种基因生存的 依赖。在这种情况

3、下，第二个基因在缺少第一个基因的情况 下变得至关重要。两个基因之间的这种关系被称为合成致死 性，在癌症治疗中有许多潜在的应用。这一概念最著名的例 子是BRCA突变癌症对聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的 选择敏感性。迄今为止,PARP抑制剂已被批准用于与BRCA1/2 突变相关的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的临床应用。总之，与化疗相比，靶向疗法可以引起有效反应，毒性 较小，但在晚期疾病中，对单剂靶向疗法的耐药性很常见。 例如，EGFR抑制剂吉非替尼治疗晚期EGFR突变型肺癌的初 步研究表明，与化疗相比，无进展生存率增加了一倍，但最 终，所有患者都死于复发。几乎所有其他靶向癌症药物在晚

4、 期癌症中作为单一药物使用，其结果都是相似的。这些临床 发现引发了对这些药物耐药机制的大量研究。靶向治疗的耐药性机制广义地讲，耐药性可分为原发耐药性（患者对药物初始 无反应的情况）和获得性耐药（患者最初表现出对治疗的反 应，随后出现进展性疾病）。深入了解这些耐药的分子机制 可以帮助设计联合治疗来改善耐药。原发性耐药理解原发耐药性的潜在机制，重要的是要认识到正常的 细胞稳态依赖于信号通路之间和信号通路内的串扰和反馈 系统。这意味着一种信号通路的抑制可以导致第二种通路的 代偿性增加，以维持体内稳态。这种缓冲确保了正常生物系 统中的稳定性，但在癌症治疗的背景下成为一个主要挑战。BRAF突变的CRC对

5、BRAF抑制的原发抗性可能代表这样 一种情况，其中一种信号通路的抑制通过激活另一种生存信 号来补偿。研究发现，EGFR或BRAF的抑制在用作单一药物 时没有任何作用，但在联合使用时变得很有效。从机理上讲, 这是当BRAF被抑制时激活EGFR的反馈回路的结果。BRAF和EGFR抑制剂的组合目前已在美国和欧盟批准用于BRAF突变 型结肠癌。获得性耐药在获得性耐药的情况下，患者对靶向药物的反应在治疗 期间逐渐降低。广义地说，耐药机制可分为通过突变产生的 遗传耐药或由癌症基因表达变化引起的非遗传耐药。肿瘤细胞在进化早期就获得了遗传不稳定性。这些事件 触发突变过程，在肿瘤内产生空间遗传多样性，导致高度异

6、 质的晚期癌症。随着时间的推移，肿瘤内的异质性也是高度 动态的。肿瘤异质性是一个重要的临床挑战，因为它提供了 遗传多样性，从而促进了耐药变体的出现。对小分子激酶抑制剂获得性耐药的最直接机制是药物 靶点本身的突变。对于激酶抑制剂，这些突变通常导致在激 酶的ATP结合袋中阻断抑制剂与其靶标的结合，或促进ATP 更强地结合，从而降低ATP竞争性激酶抑制剂与其底物结合 的能力。例如，如对吉非替尼治疗反应中EGFR中的T790M 突变，对克嗖替尼治疗的反应中ALK中的L1196M突变，对 于Vemurafenib反应中BRAF45中的T529N突变，对克哇替 尼反应中ROSl中的G2032R突变，以及A

7、dagrasib治疗后 KRASG12C 中的 Y96D 突变。除了靶向耐药突变外，癌细胞可以在不直接改变靶癌基 因本身的情况下进化出对靶向治疗的耐药性。这种耐药机制 通常涉及通过药物靶点上游或下游的功能获得突变或通过 平行信号通路的激活导致相同致癌信号通路的再激活的突 变。通过这种方式，尽管抑制剂持续抑制初始驱动癌蛋白， 但关键的致癌信号仍然存在，由上游、下游或平行激酶驱动。响应靶向癌症药物治疗的下游途径激活的例子很多。例 如，用EGFR抑制剂治疗的肺癌中出现BRAF突变或NFl丢失， EML4 ALK驱动的肺癌中ALK激酶抑制剂耐药性病例中KRAS 基因扩增，以及BRAF抑制剂抗性黑色素瘤

8、中BRAF下游MEK 激酶（MAP2K1和MAP2K2）的突变。致癌信号的上游激活可以通过超激活途径中的通量来 降低下游抑制的效力。例如，在用BRAF抑制剂治疗的黑色 素瘤中，激活NRAS基因突变的获得或抑制RAS信号传导的 NFl TSG的丢失。为了维持细胞存活和增殖，肿瘤细胞还可以招募替代的 致癌途径，以绕过最初的药物抑制信号通路，这被称为平行 信号的激活。例如，最初依赖于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 途径信号传导的肿瘤可以通过激活PI3K/AKT信号传导来克 服MAPK抑制。除了 DNA突变引起的耐药性外，癌细胞还可以通过非突 变适应过程引起的转录变化获得耐药性。例如，黑色素瘤对 BR

9、AF抑制剂的耐药性可能是BRAF mRNA剪接发生变化的结果, 产生较短的BRAF蛋白，对小分子BRAF抑制无反应，这是一 种靶向非遗传抗性机制。除了这些相对简单的基因表达变化主要影响抗癌药物 抑制的信号通路外，基因表达中更复杂的变化也可能导致耐 药性。上皮间充转化（EMT）是一种进化保守的程序，发生 在胚胎发育早期，有大量证据表明，EMT可导致癌症转移和 耐药性，包括对化疗、靶向治疗和免疫治疗的耐药性。此外，肿瘤微环境（TME）可以对靶向药物的反应产生 重大影响。TME中耐药性的一个来源是癌症相关成纤维细胞 （CAF） , CAF可在耐药性中发挥关键作用，CAF分泌的肝细 胞生长因子（HGF

10、）可激活HGF受体MET,从而激活BRAF抑 制剂抗性黑色素瘤细胞中的MAPK和PI3K - AKT - mTOR信号 通路。CAF还可以促进肿瘤的细胞外基质，在癌细胞和治疗 药物以及浸润免疫细胞之间形成物理屏障。克服耐药性的组合疗法一直以来，人们始终在探索联合疗法来对抗癌症中的耐 药性。这导致了一系列改变实践的组合，这些药物组合中的 一些已经在临床实践中，而另一些则处于临床开发的早期阶 段。靶向药物可以通过基于多种机制的设计，产生合理的联 合疗法。例如合成致死，这种药物特异性合成杀伤力可以通 过使用针对两个信号节点（药物A和B）的联合治疗来克服 耐药性。此外，当一个肿瘤抑制基因（TSG）由于

11、染色体区 域的缺失而丢失时，位于该区域的其他相邻基因可以被共同 删除，并导致对某些药物的敏感性增加。致癌信号的双重阻断，抑制一条通路的多个节点，无论 是在驱动癌基因下游还是在驱动癌基于上游，以阻断再激活, 已被证明是延长对致癌通路抑制反应的合理有效方法。另一 方面，可以在同一途径中使用三种或多种药物或同时靶向两 条平行途径的多种药物，以遏制肿瘤生存。间歇给药可能会导致耐药肿瘤细胞死亡，因为它们在缺 乏药物的情况下处于选择性劣势。这导致当再次给药时反应 增强，因为药物敏感细胞的比例将在药物停用期间增加。此 外，当可以确定耐药细胞的脆弱性时，交替给药是一种潜在 的优越选择。药物敏感和耐药亚群的交替

12、治疗可以积极消除 耐药细胞，并预防与联合治疗相关的毒性。此外，由于转录程序的复杂变化而产生的耐药细胞，如 EMT.癌干细胞（CSe）和耐药持久细胞（DTPS）,可以说更 难杀死。它们的特定代谢和基因表达模式可以为它们的选择 性消除提供途径。最后，免疫检查点阻断(ICB)疗法的发展是治疗癌症 最具影响力的突破之一。迄今为止，PD-h PD-Ll和CTLA4 疗法已被批准用于治疗多种癌症类型，以促进T细胞对癌细 胞的杀伤。然而，ICB疗法的耐药依然是一个主要的限制， 人们正在不断地寻找各种有效的ICB组合。小结我们从艾滋病等疾病中了解到，联合疗法可以将一种致 命疾病转变为“慢性疾病”。显示出强大协同作用的理性组 合是一种合乎逻辑的治疗方式。未来使用联合疗法将癌症转 化为慢性病很可能成为现实。因此，在近期内为患者带来益 处可能源于专注于寻找更好的现有药物组合，而不是寻找更 多的药物靶点。