临床试验的统计分析方法.docx

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1、临床试验的统计分析方法一般来说，JAMA、新英格兰医学杂志等顶级论文，其统 计分析计划，都非常详细，动辄5、60页。但本文今天要说的这篇JAMA主刊的论文统计分析计划 只有4页纸，却用浓缩的语言给我们讲述了针对不同统计 指标如何进行统计分析计划。这是一份非常值得学习的统计 分析方案。现在来全景式展现这篇文章的分析过程！1研究论文介绍2021年10月份，JAMA主刊刊登了一篇文章，比较的是中 度和轻度低温治疗对心脏骤停幸存者的影响研究。这是一项单中心、双盲、随机对照研究。从2013年8月 到2020年3月,共纳入330例院外心脏骤停幸存者。患者Ll 进行随机分组，分别接受两种低温治疗方法。干预组

2、是中度 低温（3UC）,对照组是传统的轻度低温（34C）,研究希 望探讨中度低温是否更有利于改善患者的临床结局。该研究的主要结局是患者180日内容死亡或者神经系统 恶化情况（复合结局），次要包括一系列的定量、定性的指 标，共19个。结果发现，中度低温（31。C）和轻度低温（34。C）治疗 24小时在180天内的死亡率没有统计学差异（阳性结局发生 率48 4% vs 45. 4%, RR=I. 07 95% CI： 0. 86-1. 33 ； P = 0. 56） o在总共19个次要结局中，18个没有统计学差异，只有ICU 停留时间有统计学差异，中度低温（31。C）治疗IeU时间较 长（10 v

3、s 7天）。因此可以总体上说，中度低温（31。C）和轻度低温（34 ）两种治疗手段在临床疗效上并没有差异。2它的统计分析方法这篇文章在附件提供了统计分析计划，只有4页纸。不 过，这4页纸的统计分析计划高度浓缩，针对研究的总共20 个结局指标（1个主要，19个次要）分门别类做了介绍，而 这些统计学方法也是我们日常所接触的经典方法。数据分析集首先，临床试验首先要鉴定数据分析集。作者在统计分 析计划，详细介绍了三种分析集：Modified intent-to-treat （MITT） PopulationIntent-to-treat （ITT） PopulationPer-protocol Pop

4、ulation （PP）而该研究主要采用的是MrrT,其他两种分析集作为敏感 性分析所用。The primary analysis was performed including all patients who were randomized to a study therapy group and received the therapy.基线描述与差异性比较连续型资料用t检验或者秩和检验，分类数据用卡方或 者FiSher检验进行比较。Continuous variables will be tested for baseline comparability between the the

5、rapy groups moderatehypothermiaandmildhypothermiausing the Student, s t-test or the Wilcoxon rank- sum test. Categorical variables will be tested for baseline comparability with the Chi-square test or Fisherf s exact test.主要结局指标的分析方法主要结局指标采用2套方法来进行，一套为主方法，另 外一套是敏感性分析。由于是二分类结局，简单的方法采用 卡方检验，复杂的方法采用Iog

6、iStiC回归来分析。第一套方法是卡方检验For the primary outcome analysis, the x 2 test was used to compare the 31 o C and 34 o C target temperature groups, and relative risks (RRs) and 95% CIs were calculated as well as risk differences and their 95% CIs.第二套方法是IOgiStiC回归A logistic regression analysis was conducted to

7、assess the consistency of the target temperature on the primary outcome, taking the randomization stratification factor (ventricular fibrillation or pulseless ventricular tachycardia initial rhythm) into consideration.次要结局指标次要结局指标共19种，类型非常多，作者也一一做了解 释。对于生存时间资料，采用生存分析的两种：IogRank和 Cox回归。In addition, t

8、he cumulative incidence of mortality at 180 days was estimated using the Kaplan-Meier method and hazard ratios (HRs) and 95% CIswere calculated.该研究，有离散型的定量变量，离散型定量变量可以考 虑采用类PoiSSon回归的对数回归分析，计算RR值( generalized linear model using the binomial distribution and a log link)。对于连续型定量数据，则采用t检验、秩和检验和线性 回归分析。

9、第一套方法是t检验和秩和检验For these analysis, the mean, standard deviation, median and IQR for each secondary end point will be determined and 95% CIs calculated； the Student s t-test or the Wilcoxon rank-sum testwill be considered.第二套方法是多重线性回归In addition, a multiple regression model will be used to assess the

10、consistency of the therapy group effect on the primary outcome taking the randomization stratification factor (VTVF initial rhythm) into consideration.安全性分析对于研究可能存在着不良反应，作者采用卡方或者 FiSher法进行两组间的比较。If number of events is sufficient, moderate TH and mild TH therapy groups will be compare on these advers

11、e events using the Chi-square test or Fisher, s exact test.缺失数据处理临床研究，缺失数据不可避免，作者的开展了缺失数据 的填补，采用多重填补法。Missingness is considered to be missing at random (MAR) and multiple imputation (MI) techniques will be used for handling missing data. Multiple imputations were used for any missing outcomes usingt

12、he Markov chain Monte Carlo method with Jeffreys noninformative prior distribution.多重比较的一类错误控制既然本研究同时有多达20个指标要进行比较，就不得不 思考一定的方法矫正一类错误(即假阳性率)了。不过作者 没有矫正次要结局指标的假阳性错误，所以他说结果是探索 性的。Because of the potential for type I error due to multiple comparisons, findings for analyses of secondary end points should be interpreted as exploratory.3小结所有的高质量临床试验论文，对统计学方法要“如数家 珍”，什么结局指标用什么统计学方法。其方法不见得复杂 ,但是得有针对性。这篇文章涉及了连续型定量、离散型定 量、分类变量的数据分析，所以囊括了几乎所有传统的方法 O本文之所以推崇它，是因为它的统计学分析计划，麻雀 虽小，五脏俱全，是我们很多临床研究设计者学习和模仿的 材料。